這些雜質(zhì)可能會在制造或儲存過程中浸出到藥品中,，導(dǎo)致小分子亞硝胺雜質(zhì)或NDSRIs,。在可提取和可浸出研究中應(yīng)評估此類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過程中或在成品藥保質(zhì)期內(nèi)的儲存過程中產(chǎn)生,。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質(zhì)：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質(zhì)來源，這會導(dǎo)致活性成分在某些條件下亞硝化產(chǎn)生NDSRI,；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI,。一般而言，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關(guān),，因?yàn)镹DSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質(zhì)之間的反應(yīng)引起的,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院從事核磁研究、包材相容性研究,、中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)研究等主要業(yè)務(wù)領(lǐng)域,。山東人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文

含硝酸鹽的原料，如硝酸鉀,，可能含有亞硝酸鹽雜質(zhì),。可容忍的亞硝酸鹽雜質(zhì)量取決于工藝,，應(yīng)由每個(gè)API制造商確定,。據(jù)報(bào)道，仲胺或叔胺在某些原料和甲苯等新鮮溶劑中是雜質(zhì),。如果API原料或中間體是在可能從其他工藝中引入亞硝胺雜質(zhì)的地方（生產(chǎn)線）生產(chǎn)的,，則這些原料和中間體可能會因生產(chǎn)現(xiàn)場的交叉污染而面臨風(fēng)險(xiǎn)。API原料供應(yīng)鏈意識是防止原料藥亞硝胺雜質(zhì)和交叉污染的重要因素,。例如,，在沒有供應(yīng)商監(jiān)督的情況下，API制造商可能不知道其從供應(yīng)商處采購的API原料中的亞硝胺雜質(zhì)或前體,。山東人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文研究院以產(chǎn)業(yè)化為目標(biāo),，科技含量高，技術(shù)成熟,，市場前景較好,，知識產(chǎn)權(quán)明晰無糾紛，團(tuán)隊(duì)結(jié)構(gòu)合理,。

例如,，為了解決新的亞硝胺雜質(zhì)問題，有效的緩解措施可能是重新配方,，這可能需要大量時(shí)間才能完成,，因此FDA可能會建議更長的時(shí)間。不同的亞硝胺雜質(zhì)較好通過更換包裝來解決,，美國食品藥品監(jiān)督管理局可能會建議更短的時(shí)間,。如果由于亞硝胺雜質(zhì)造成的重大公共衛(wèi)生問題而迫切需要進(jìn)行更改，則可能建議立即實(shí)施,。如果有必要,，可以公布推薦的臨時(shí)AI限值及其相關(guān)的估計(jì)持續(xù)時(shí)間，以防止美國藥品供應(yīng)中斷。在某些情況下,，美國食品藥品監(jiān)督管理局在制定時(shí)間表時(shí)也可能考慮國際協(xié)調(diào),。

對于已批準(zhǔn)的藥品，當(dāng)這些變更符合§314.70（b）或§601.12（b）中描述的主要變更標(biāo)準(zhǔn)時(shí),，必須在事先批準(zhǔn)的補(bǔ)充中提交給管理局,。如果制造商或申請人提出了亞硝胺雜質(zhì)的替代AI限值，或確定了未包含在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上的NDSRI,，則應(yīng)向FDA提交擬議的AI限值或與AI限值相關(guān)的預(yù)測致ai效力類別以供評估,。對于批準(zhǔn)的藥品，必須根據(jù)§314.70（b）或§601.12（b）提交此信息,。如上所述,，非藥（OTC）專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請的上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)遵循本指南中所述的適用建議，包括進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估,、進(jìn)行驗(yàn)證性測試和根據(jù)需要實(shí)施變更以減少其藥品中亞硝胺雜質(zhì)的建議,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院到位經(jīng)費(fèi)7400余萬元，合作建立院企實(shí)驗(yàn)室7家,。

用其他淬滅劑代替亞硝酸鹽用于疊氮化物分解過程,；優(yōu)化并持續(xù)控制反應(yīng)順序、反應(yīng)過程和反應(yīng)條件（如pH,、溫度和反應(yīng)時(shí)間）,；設(shè)計(jì)一種制造工藝，便于在后續(xù)加工步驟中去除亞硝胺雜質(zhì)（純化）,。API制造商應(yīng)從主要反應(yīng)混合物中去除淬滅步驟（當(dāng)存在形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)（例如,，使用亞硝酸分解殘留疊氮化物），以降低形成亞硝酰胺的風(fēng)險(xiǎn),。API或通過使用疊氮化物鹽的反應(yīng)形成的中間體可以在有機(jī)相中與母液分離,。與有機(jī)相分離的廢水相應(yīng)在不接觸API、其中間體或用于回收的溶劑的情況下用亞硝酸驟冷,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可開展質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立與穩(wěn)定性考察等工作,。四川藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院愿做中國前瞻的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研發(fā)服務(wù)與轉(zhuǎn)化孵化平臺。山東人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文

例如,，由于來自多個(gè)客戶的催化劑批次的組合,，在被第三方承包商回收時(shí)，亞硝胺雜質(zhì)就被引入到大量的三-N-丁基氯化錫催化劑（用作三-N-丁基疊氮化物的來源）中,。淬滅過程作為亞硝胺雜質(zhì)的一個(gè)來源,，當(dāng)直接在主反應(yīng)混合物中進(jìn)行淬滅步驟時(shí)（即當(dāng)向反應(yīng)混合物中加入亞硝酸以分解殘留的疊氮化物時(shí)），存在亞硝胺形成的風(fēng)險(xiǎn),。這會讓亞硝酸與制造過程中使用的原材料中的殘留胺直接接觸,。如果沒有適當(dāng)?shù)娜コ蚣兓僮?，或者如果沒有針對去除特定雜質(zhì)的優(yōu)化操作，亞硝胺雜質(zhì)可能會被帶入后續(xù)步驟,。山東人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文