除其他更改外,，此次修訂包括一個(gè)新章節(jié)，其中描述了亞硝胺藥物基質(zhì)相關(guān)雜質(zhì) (NDSRI),、NDSRI的潛在根本原因以及防止或減少NDSRI存在的緩解策略,。通過(guò)此次修訂，本指南描述了兩種一般結(jié)構(gòu)類別的亞硝胺雜質(zhì)：小分子亞硝胺雜質(zhì)（與API結(jié)構(gòu)不相似且存在于許多不同藥品中的亞硝胺雜質(zhì)）和與API結(jié)構(gòu)相似且通常對(duì)每種API獨(dú)有的NDSRI雜質(zhì),。行業(yè)指南《亞硝胺藥物相關(guān)雜質(zhì) (NDSRI) 的推薦可接受攝入量限值》（2023.8月）也涉及NDSRI （RAIL指南）,。在RAlL指南中，F(xiàn)DA解釋說(shuō),，為了反映相關(guān)信息的不斷發(fā)展和高度技術(shù)性,，F(xiàn)DA打算在FDA網(wǎng)頁(yè)（亞硝胺指南網(wǎng)頁(yè)）上提供與 RAlL指南相關(guān)的某些更新信息。研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺(tái)可開(kāi)展生物多糖制備和結(jié)構(gòu)分析,、寡糖的合成等研究工作,。廣西人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析

藥品中亞硝胺雜質(zhì)的控制：a.建立API供應(yīng)商的可靠性,，根據(jù)《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第211.84條的要求，藥品制造商和申請(qǐng)人必須在使用前測(cè)試所有進(jìn)口成分的是性樣品,，包括大量有風(fēng)險(xiǎn)的API,。為了符合《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第211 E部分中的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（CGMP）規(guī)定，并符合ICH Q10《藥品質(zhì)量體系指南》,，藥品制造商和申請(qǐng)人應(yīng)繼續(xù)對(duì)每個(gè)API批次進(jìn)行亞硝胺雜質(zhì)測(cè)試，直到他們能證明API供應(yīng)商能夠在整個(gè)有效期或復(fù)測(cè)日期內(nèi)持續(xù)生產(chǎn)符合要求的API,。如果API有效期內(nèi)亞硝胺雜質(zhì)存在變化或上升趨勢(shì),，可能導(dǎo)致含量超過(guò)AI限值，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行測(cè)試,。山東小分子亞硝胺雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)研究院以國(guó)際化為目標(biāo),，按照CNAS和GMP、GLP要求建立符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范的藥物創(chuàng)新研發(fā)質(zhì)量體系,。

FDA建議的亞硝胺AI限值,，包括NDSRI，直接傳達(dá)給申請(qǐng)人或制造商,，或通過(guò)FDA的指導(dǎo)（例如,，本指導(dǎo)或RAIL指導(dǎo)）傳達(dá)。FDA建議,，制造商和申請(qǐng)人在制定控制策略和確定其原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的AI限值時(shí),，應(yīng)參考FDA推薦的AI限值。制造商或申請(qǐng)人可以提供科學(xué)合理的理由來(lái)制定一個(gè)不同于FDA建議的AI限值,。推薦的AI限值反映了雜質(zhì)的允許暴露水平,，通常以ng/day為單位。為了建立規(guī)范限值等控制措施,，AI限值轉(zhuǎn)換為ppm（百萬(wàn)分之一）因產(chǎn)品而異,，并根據(jù)藥物的MDD（ppm=AI（ng/天）/MDD（mg））計(jì)算。

如果要確認(rèn)為檢測(cè)某些類型藥品或制劑中的亞硝胺雜質(zhì)而開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證的方法是否適用于檢測(cè)另一種藥品或制劑中亞硝胺雜質(zhì)的檢測(cè),，該方法需要進(jìn)行驗(yàn)證,。為了反映相關(guān)信息的演變和高度技術(shù)性，F(xiàn)DA將在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁(yè)上提供與本指南和RAIL指南相關(guān)的亞硝胺雜質(zhì)安全測(cè)試方法的某些較新信息,。制造商和申請(qǐng)人應(yīng)參考亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁(yè),，了解FDA推薦的AI限值。如果申請(qǐng)人正在考察一個(gè)沒(méi)有FDA建議的AI限值或與FDA建議的AI限值不同的雜質(zhì),，申請(qǐng)人應(yīng)咨詢FDA的法規(guī)和指南,，以確定適當(dāng)?shù)奶峤环绞健Ｉ綎|大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院人才研發(fā)團(tuán)隊(duì)主要由海外歸國(guó)人員,、國(guó)內(nèi)高校院所學(xué)者,、企業(yè)高層技術(shù)人員組成,。

盡管一些藥品中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺雜質(zhì)，并且當(dāng)這些雜質(zhì)的含量不可接受時(shí),，一些批次的藥品被召回,，由于使用易產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的工藝和材料，其他API和藥品中可能存在亞硝胺雜質(zhì),。因此,，本指南中的建議適用于以下情況：（1）所有化學(xué)合成 API；（2）含有化學(xué)合成 API 或片段的藥品 （包括含有合成片段的生物制品）,；（3）因本指南中所述的其他因素而存在風(fēng)險(xiǎn)的藥品,。（4）半合成和發(fā)酵產(chǎn)品由于其結(jié)構(gòu)而存在風(fēng)險(xiǎn)，類似于化學(xué)合成API,。本指南修訂了2021年2月發(fā)布的同名指南,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院培育了則正醫(yī)藥、五源本草,、立博美華等42家醫(yī)藥企業(yè),。山東小分子亞硝胺雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院不墨守成規(guī)，勇于創(chuàng)新,，敢于挑戰(zhàn),。廣西人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析

FDA在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁(yè)上公布了某些NDSRI的推薦AI限值。然而,，與小分子亞硝胺雜質(zhì)不同,，大多數(shù)NDSRI缺乏誘變性和致ai性數(shù)據(jù)，使風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有挑戰(zhàn)性,。由于缺乏數(shù)據(jù),，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)參考RAIL指南和亞硝胺指南網(wǎng)頁(yè)上的更新信息，以確定API假設(shè)形成風(fēng)險(xiǎn)下NDSRI的預(yù)測(cè)致ai效力分類和相應(yīng)的推薦AI限值,。FDA可能沒(méi)有為所有可能的NDSRI推薦AI限值,。在這種情況下，制造商和申請(qǐng)人可以通過(guò)使用致ai潛力分類方法來(lái)確定AI限值,，并聯(lián)系該機(jī)構(gòu)以確定擬議AI限值的可接受性,。廣西人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析