為了保證藥品的安全和質(zhì)量可控,，實現(xiàn)有效的風(fēng)險控制，特制定本技術(shù)指導(dǎo)原則,，旨在為注冊申請上市以及已上市化學(xué)藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的研究和控制提供指導(dǎo),。藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)切實履行藥品質(zhì)量管理的主體責(zé)任，對藥品的安全和質(zhì)量進行全生命周期管理,，盡可能的避免亞硝胺類雜質(zhì)的引入,，若確不能完全避免的，應(yīng)充分評估藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險,，并將亞硝胺類雜質(zhì)水平控制在安全限度以下,。亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生的原因：根據(jù)目前所知，亞硝胺類雜質(zhì)有多種產(chǎn)生原因【3】,，如工藝產(chǎn)生,、降解途徑和污染引入等。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當?shù)氐漠a(chǎn)業(yè)基礎(chǔ),、企業(yè)資源,、山東大學(xué)等高校資源。天津原料藥雜質(zhì)研究機構(gòu)

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院是由淄博高新區(qū)管委會聯(lián)合山東大學(xué)和當?shù)厮幤蠊餐ㄔO(shè)的政產(chǎn)學(xué)研用緊密結(jié)合的藥物與健康產(chǎn)品技術(shù)創(chuàng)新研發(fā)和專業(yè)化孵化服務(wù)平臺,，成立于2012年12月,。在外部審計方面，2018年,，通過NMPA仿制藥一致性評價現(xiàn)場核查,；2019-2020年，先后協(xié)助客戶完成美國FDA項目申報注冊3個,；通過新華-百利高,、華潤雙鶴、東誠藥業(yè),、紅日藥業(yè),、陜西萬榮、迪沙藥業(yè)等60余家企業(yè)的現(xiàn)場審計核查,。研究院擁有180余人的專職技術(shù)服務(wù)與研發(fā)團隊,，其中碩士學(xué)位以上人員65%以上；承擔國家重大新藥創(chuàng)制專項,、山東省科技發(fā)展計劃等省部級以上項目35項，到位經(jīng)費7400余萬元,；合作建立院企實驗室7家,。天津原料藥雜質(zhì)研究機構(gòu)山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院立足淄博,，拓展全國，形成多中心立體化星狀輻射的產(chǎn)業(yè)布局,。

淄博生物醫(yī)藥研究院嚴格遵守“合規(guī)公正,，專業(yè)高效，誠信經(jīng)營”的服務(wù)原則,，在原輔料與制劑研究,、基因毒雜質(zhì)研究、生物樣本研究,、核磁研究,、包材相容性研究、中醫(yī)藥標準研究等主要業(yè)務(wù)領(lǐng)域,，先后為新華制藥,、瑞陽制藥、東岳集團,、華潤雙鶴利民藥業(yè),、帝斯曼、金城醫(yī)藥,、齊都藥業(yè)等500余家企業(yè)和山東大學(xué),、山東理工大學(xué)等提供專業(yè)技術(shù)服務(wù)。淄博作為魯中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)密集區(qū)的主要城市,，是山東省制藥大市,，其產(chǎn)業(yè)歷史悠久、基礎(chǔ)雄厚,、產(chǎn)業(yè)體系完善,，是山東省重要的藥物研究與生產(chǎn)基地，聚集了一批有名的制藥企業(yè),。

通過一期建設(shè),，研究院實現(xiàn)了對實驗室電子實驗記錄模板、研究項目,、質(zhì)量標準的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化,，固化電子實驗記錄本，預(yù)定計算公式,，實現(xiàn)儀器數(shù)據(jù)和天平數(shù)據(jù)的采集,，減少手動操作的失誤，實時記錄實驗室樣品的流轉(zhuǎn)流程,、實驗人員的工作進度等,，為客戶提供高效率高質(zhì)量的服務(wù)。同時該系統(tǒng)可自動生成研發(fā)項目，支持項目全流程運轉(zhuǎn),，通過方案+實驗,、技術(shù)把關(guān)+質(zhì)量過程審查，雙線并抓,，確保研發(fā)項目的技術(shù)質(zhì)量實時在線,，不僅極大提高了創(chuàng)新研究和服務(wù)的效率，而且實現(xiàn)準確記錄并符合法規(guī)要求,，較大提高了質(zhì)量標準保證,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院雜質(zhì)研究中心專職技術(shù)人員10余人，碩士以上學(xué)位人員80%以上,。

研究院以產(chǎn)業(yè)鏈為導(dǎo)向建立了從分析研發(fā)到中試,、注冊報批的臨床前藥物研究平臺體系，共包括15個單元技術(shù)平臺與中心,，儀器設(shè)備資產(chǎn)總值超1.1億元,，擁有市級基因毒性雜質(zhì)研究工程實驗室、市級醫(yī)(藥)用材料相容性研究實驗室,、國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評價重點實驗室,、糖藥物質(zhì)量研究評價重點實驗室等，可為醫(yī)藥企業(yè)和相關(guān)健康產(chǎn)業(yè)提供從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的“一站式”完整技術(shù)服務(wù),。致力于打造“面向魯中,、服務(wù)山東、輻射全國”的區(qū)域性醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新與資源共享中心,，每年為超500家醫(yī)藥企業(yè)提供專業(yè)技術(shù)服務(wù)(淄博醫(yī)藥企業(yè)實現(xiàn)全覆蓋),，并培育了則正醫(yī)藥、五源本草,、立博美華等42家醫(yī)藥企業(yè),。研究院提供實驗室房租、物業(yè)費,、實驗儀器租金等項目優(yōu)惠,，共享優(yōu)良員工，及融資服務(wù),、人資服務(wù)等技術(shù)支持,。天津原料藥雜質(zhì)研究機構(gòu)

研究院擁有國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評價重點實驗室、糖藥物質(zhì)量研究評價重點實驗室等,。天津原料藥雜質(zhì)研究機構(gòu)

將不符合要求的,，合并等待濃縮重新制備。若是符合要求,，而且分離度較好且不影響雜質(zhì)分離,，上樣量可以進一步提高,。后處理：收集所有的合格接出液，在合適的條件下旋蒸濃縮,，之后得到高濃度,、低有機相的目標濃縮液,，將其置于帶有隔板控溫的凍干機進行凍干處理,，或者根據(jù)需要進行鼓風(fēng)干燥，之后得到目標物質(zhì),。若是正相系統(tǒng)制備液,，則按照條件直接將樣品溶液蒸干即可。交付：將獲得的干品或者高濃度溶液進行分裝,，按照檢測標準進行檢測,，合格后分裝，并進行核磁,、質(zhì)譜,、紅外、紫外等設(shè)備的檢測確定結(jié)構(gòu),。制備上樣液因為體量較大,，上樣前務(wù)必經(jīng)0.45μm濾膜過濾，每天制備結(jié)束需清理現(xiàn)場,，做到現(xiàn)場合規(guī),。天津原料藥雜質(zhì)研究機構(gòu)

淄博高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)生物醫(yī)藥研究院位于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新園，交通便利,，環(huán)境優(yōu)美,，是一家服務(wù)型企業(yè)。公司致力于為客戶提供安全,、質(zhì)量有保證的良好產(chǎn)品及服務(wù),，是一家非營利組織企業(yè)。公司始終堅持客戶需求優(yōu)先的原則,，致力于提供高質(zhì)量的包材研究,，基因毒研究，藥物質(zhì)量研究,，結(jié)構(gòu)確證,。ZBRI自成立以來，一直堅持走正規(guī)化,、專業(yè)化路線,，得到了廣大客戶及社會各界的普遍認可與大力支持。