避免為主是指在藥品的研發(fā)階段應(yīng)根據(jù)亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生的原因從原料藥工藝路線的選擇,、物料的選擇與質(zhì)控,、工藝條件的優(yōu)化等方面盡量避免亞硝胺類雜質(zhì)的產(chǎn)生,。并在生產(chǎn)過程中嚴(yán)格執(zhí)行各操作規(guī)范。藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)與各物料（原料藥應(yīng)包括起始物料,、溶劑,、試劑、催化劑,、中間體等,，制劑應(yīng)包括原料藥、輔料,、包材等等）生產(chǎn)商充分溝通,，對(duì)物料生產(chǎn)和回收工藝進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法可以采用ICHQ9（《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》）中所述的FMEA（FailureModeEffectsAnalysis）或FMECA（FailureMode,EffectsandCriticalityAnalysis）【5】,，或其他科學(xué)合理的方法,。研究院公共技術(shù)服務(wù)平臺(tái)確保具有相應(yīng)權(quán)限的用戶方能對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行使用操作和維護(hù)。天津藥物雜質(zhì)研究服務(wù)

由降解產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)的情況,，應(yīng)分析降解產(chǎn)生的條件,，通過優(yōu)化生產(chǎn)工藝、配方,、貯存條件等,，降低降解雜質(zhì)的產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。例如有研究顯示【7】：某些雷尼替丁制劑中的NDMA含量在室溫下會(huì)隨著時(shí)間的推移而增加,，溫度升高也會(huì)導(dǎo)致NDMA的含量增加,。在此種情況下，應(yīng)進(jìn)一步研究并確認(rèn)NDMA雜質(zhì)的含量在藥品有效期內(nèi)仍低于安全限度,。對(duì)于明確有亞硝胺類雜質(zhì)殘留風(fēng)險(xiǎn)的品種應(yīng)建立合適的分析方法,，確保成品中亞硝胺類雜質(zhì)低于限度要求。限度控制藥物中亞硝胺類雜質(zhì)的控制策略建議參考ICHM7（R1）指南的相關(guān)規(guī)定,。天津基因毒性雜質(zhì)研究所山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院位于產(chǎn)業(yè)歷史悠久,、產(chǎn)業(yè)體系完善，山東省重要的藥物研究生產(chǎn)基地--淄博,。

隨著中國醫(yī)藥市場逐步與國際接軌,，對(duì)醫(yī)藥企業(yè)的質(zhì)量管理要求日益提高，為幫助醫(yī)藥企業(yè)提高質(zhì)量管理水平,，協(xié)助藥品監(jiān)管部門對(duì)醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行監(jiān)管,，確保藥品的安全有效，我院創(chuàng)建GxP合規(guī)性咨詢中心,，整合行業(yè)內(nèi)**,，從GCP、GLP,、GMP,、GSP,、GAMP等多個(gè)模塊為醫(yī)藥行業(yè)提供質(zhì)量管理咨詢服務(wù)。淄博生物醫(yī)藥研究院中心可為醫(yī)藥企業(yè)提供藥事法規(guī),、GxP規(guī)范,、操作技能等培訓(xùn)，亦可根據(jù)醫(yī)藥企業(yè)和藥監(jiān)部門需求提供多層次,、定制化的培訓(xùn)服務(wù),。同時(shí)中心具備標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室和中試車間，可為制藥企業(yè)和藥監(jiān)系統(tǒng)提供操作和審計(jì)的現(xiàn)場培訓(xùn)指導(dǎo),。

如示例2,，檢測方法的建立。藥物中亞硝胺類雜質(zhì)的分析測試方法,，可以參考專業(yè)機(jī)構(gòu)發(fā)布的方法,，亦可自行開發(fā)方法，均需注意分析方法靈敏度應(yīng)與所論證的雜質(zhì)限度相匹配,，并采用雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證,，保證亞硝胺類雜質(zhì)能夠準(zhǔn)確有效的檢出。若采用自行開發(fā)方法,，需證明該方法等效于或者更優(yōu)于同品種官方公布的方法,。全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)控制。對(duì)于申報(bào)上市的產(chǎn)品,，申請人在研發(fā)中,，應(yīng)進(jìn)行亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)明確有亞硝胺類雜質(zhì)潛在風(fēng)險(xiǎn)的品種應(yīng)進(jìn)行充分的研究,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院擁有180余人的專職技術(shù)服務(wù)與研發(fā)團(tuán)隊(duì),，其中碩士學(xué)位以上人員65%以上。

后轉(zhuǎn)而使用氣相質(zhì)譜的方法,，但嘗試了幾種條件后也都沒有色譜峰,。常用的試驗(yàn)方法都失敗了,，后來考慮使用將3-氯丙酸衍生化,，以檢測衍生產(chǎn)物的方式間接檢測3-氯丙酸的含量。由于檢測樣品是一個(gè)溶解性極低（小于1mg/mL）需要在溶劑中加入甲酸幫助溶解的化合物,。要做到衍生3-氯丙酸的同時(shí)而不讓甲酸發(fā)生反應(yīng)就有些困難了,。所以需要尋找一個(gè)合適的衍生化試劑和效率較高的衍生條件。開始我選擇了用2-溴苯乙酮作為衍生化試劑,，在嘗試了幾種不同的衍生條件后發(fā)現(xiàn)此衍生產(chǎn)物在液質(zhì)中還是沒有如期出峰,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：按照《良好的自動(dòng)化管理規(guī)程》建立了符合國家“數(shù)據(jù)完整性”要求的系統(tǒng)環(huán)境。上海原料藥致突變雜質(zhì)研究費(fèi)用

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可根據(jù)市場和項(xiàng)目需求靈活提供服務(wù),。天津藥物雜質(zhì)研究服務(wù)

該平臺(tái)是我院承擔(dān)的山東省半島自主創(chuàng)新示范區(qū)重點(diǎn)建設(shè)項(xiàng)目,，旨在立足淄博地區(qū)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢和研究院的技術(shù)優(yōu)勢,，在固體制劑研發(fā)單元平臺(tái)的基礎(chǔ)上按照cGMP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行延伸擴(kuò)展建設(shè)，與原有的公共技術(shù)研發(fā)服務(wù)平臺(tái)形成創(chuàng)新研發(fā),、中試驗(yàn)證,、工程轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化的完整技術(shù)鏈條，推動(dòng)生物醫(yī)藥領(lǐng)域科技成果實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化或工程化,。未來,，我院將以此次簽約共建為新的起點(diǎn)，以“服務(wù)山東發(fā)展,、服務(wù)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型”為己任,，立足國家和當(dāng)?shù)禺a(chǎn)業(yè)發(fā)展需求，架接校地,、校企合作發(fā)展的橋梁與紐帶,，實(shí)現(xiàn)高校科技成果與產(chǎn)業(yè)化的準(zhǔn)確,、有效對(duì)接,，推動(dòng)產(chǎn)學(xué)研的深入合作和區(qū)域醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)型升級(jí)。天津藥物雜質(zhì)研究服務(wù)