叔胺的風(fēng)險(xiǎn)是存在仲胺前體或降解產(chǎn)生仲胺,，仲胺隨后與亞硝化物質(zhì)反應(yīng)，如輔料中的亞硝酸鹽或藥品中的其他亞硝酸鹽來(lái)源,。含有官能團(tuán)的原料藥,，如酰胺，在制造和儲(chǔ)存過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生水解降解以產(chǎn)生仲胺,，也可能被認(rèn)為有形成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn),。季胺形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)甚至低于叔胺。例如,，對(duì)于含有相同水平,、相同類型的亞硝胺的藥品，MDD為2000mg的通常比200mg的具有更大的風(fēng)險(xiǎn),。同樣,，如果兩種產(chǎn)品的亞硝胺水平相當(dāng)，則只用于短期使用的藥品（例如,，為期7天的療程）的風(fēng)險(xiǎn)低于用于長(zhǎng)期使用的藥品,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院是一個(gè)有朝氣有活力的年輕團(tuán)隊(duì)。上海藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)

對(duì)于已批準(zhǔn)的藥品,，當(dāng)這些變更符合§314.70（b）或§601.12（b）中描述的主要變更標(biāo)準(zhǔn)時(shí),，必須在事先批準(zhǔn)的補(bǔ)充中提交給管理局。如果制造商或申請(qǐng)人提出了亞硝胺雜質(zhì)的替代AI限值,，或確定了未包含在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁(yè)上的NDSRI,，則應(yīng)向FDA提交擬議的AI限值或與AI限值相關(guān)的預(yù)測(cè)致ai效力類別以供評(píng)估。對(duì)于批準(zhǔn)的藥品,，必須根據(jù)§314.70（b）或§601.12（b）提交此信息,。如上所述,，非藥（OTC）專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請(qǐng)的上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)遵循本指南中所述的適用建議,，包括進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試和根據(jù)需要實(shí)施變更以減少其藥品中亞硝胺雜質(zhì)的建議,。云南亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院到位經(jīng)費(fèi)7400余萬(wàn)元,，合作建立院企實(shí)驗(yàn)室7家,。

在某些藥品中意外發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)（可能或有可能是人類致ai物）明確表明，需要制定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估策略來(lái)評(píng)估任何藥品中亞硝胺的潛在存在,。在一些藥品中發(fā)現(xiàn)亞硝胺后,，F(xiàn)DA和其他國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)受影響的 API 和藥品中的這些雜質(zhì)進(jìn)行了詳細(xì)分析。根據(jù)該機(jī)構(gòu)目前的理解,，本指南討論了亞硝胺形成的潛在根本原因,，并建議API和藥品制造商和申請(qǐng)人應(yīng)使用FDA 應(yīng)采取本指南中描述的三步緩解策略，即：（1）對(duì)已批準(zhǔn)或上市銷售的產(chǎn)品以及正在申請(qǐng)的產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,；

在這方面,，API制造商應(yīng)參考ICH M7（R2）和ICH行業(yè)指南Q7《活性其藥物成分良好生產(chǎn)規(guī)范指南》和Q11《原料藥開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)》中的建議。在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中應(yīng)考慮以下因素：盡可能避免可能產(chǎn)生亞硝胺的反應(yīng)條件,；在合理情況下,，通過(guò)適當(dāng)措施進(jìn)行凈化研究，證明該過(guò)程得到了充分控制,，能夠在推薦的AI限值內(nèi)持續(xù)減少亞硝胺雜質(zhì),；如果合成途徑中可能形成亞硝胺，則使用仲胺,、叔胺或季胺以外的堿（如果可能）,；如果可能的話，避免使用酰胺溶劑（如N,，N-二甲基甲酰胺,、N，N-甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮）,，當(dāng)不可避免地使用它們時(shí)要謹(jǐn)慎,，要評(píng)估亞硝胺是否會(huì)形成。研究院化學(xué)合成藥物平臺(tái)技術(shù)服務(wù)：雜質(zhì)譜分析,，雜質(zhì)鑒定及其對(duì)照品制備,，原料藥質(zhì)量研究，原料藥申報(bào)注冊(cè),。

應(yīng)至少對(duì)三個(gè)是性批次進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試,。根據(jù)結(jié)果，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)使用以下因素來(lái)確定是否應(yīng)進(jìn)行更改以防止或減少亞硝胺雜質(zhì)的存在：如果確認(rèn)性測(cè)試表明亞硝胺水平不超過(guò)推薦AI限值的10%,，則不需要制定規(guī)范（方法和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)）,，前提是充分了解根本原因，并建立和驗(yàn)證生產(chǎn)過(guò)程控制,。如果生產(chǎn)工藝,、輔料、API或生產(chǎn)工藝中使用的其他材料發(fā)生變化,，則應(yīng)在工藝驗(yàn)證研究期間和整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)重新評(píng)估亞硝胺水平和控制需求,。相反,，如果在生命周期的任何一點(diǎn)，結(jié)果都高于推薦AI限值的10%,，則應(yīng)制定規(guī)范,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院每年為超500家醫(yī)藥企業(yè)提供專業(yè)技術(shù)服務(wù)(淄博醫(yī)藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)全覆蓋)。甘肅藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究

研究院為制藥設(shè)備廠家提供新機(jī)型試驗(yàn)及展示推廣服務(wù),，收集使用方反饋的改進(jìn)意見(jiàn),，推動(dòng)制藥設(shè)備改進(jìn)升級(jí)。上海藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)

回收的材料在重新使用前應(yīng)符合適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn),。如果材料回收外包給第三方承包商,，API制造商應(yīng)審核承包商對(duì)清潔程序和其他控制措施的驗(yàn)證。API制造商應(yīng)遵循ICH Q7中的建議,，以防止與亞硝胺或亞硝胺前體交叉污染,。API生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)與供應(yīng)商核實(shí)其生產(chǎn)過(guò)程中使用的采購(gòu)材料是否回收。API制造商應(yīng)注意,，API生產(chǎn)過(guò)程中使用的飲用水可能含有低水平的亞硝酸鹽,，甚至是環(huán)境來(lái)源的亞硝胺。因此,，為了避免原料藥中的亞硝胺雜質(zhì)含量不可接受,，API制造商應(yīng)分析水中的亞硝酸鹽和亞硝胺含量，并使用經(jīng)過(guò)凈化的水來(lái)去除不可接受的雜質(zhì),。上海藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)