3.本指導(dǎo)原則中使用的術(shù)語亞硝胺是指N?亞硝胺,。4.本指南適用于新藥申請(qǐng)(NDA)和簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)(ANDA)的申請(qǐng)人。本指南還適用于向CDER提交含有化學(xué)合成片段產(chǎn)品的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)的申請(qǐng)人,、擬議藥品的贊助商,、藥品主文件(DMF)持有人以及未獲批準(zhǔn)申請(qǐng)的上市產(chǎn)品制造商（例如根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C Act)第503B節(jié)(21 USC 353b) 由外包設(shè)施配制的藥品和受《聯(lián)邦食品,、藥品和化妝品法案》第505G節(jié)(21 USC 355h) 約束的藥品（即非 (OTC)專論藥品））,。本指南還適用于與 API 或藥品制造商合作的合同制造商。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院使命：創(chuàng)客戶價(jià)值,，助員工成長(zhǎng),，謀民眾安康！上海小分子亞硝胺雜質(zhì)研究

這些雜質(zhì)一旦被引入,，就可以進(jìn)入下游工藝,。即使淬滅過程在主反應(yīng)混合物之外進(jìn)行，如果將含有亞硝胺雜質(zhì)的回收材料引入主過程，也存在風(fēng)險(xiǎn),。缺乏過程優(yōu)化和控制,，亞硝胺雜質(zhì)形成的另一個(gè)潛在來源是，當(dāng)反應(yīng)條件（如溫度,、pH值或添加試劑,、中間體或溶劑的順序）不合適或控制不佳時(shí)，原料藥的制造工藝缺乏優(yōu)化,。FDA已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于同一API,，不同批次之間的反應(yīng)條件差異很大,，甚至在同一設(shè)施中的不同加工設(shè)備之間也存在差異。此外,，當(dāng)空氣中的氮氧化物與原料藥發(fā)生反應(yīng)時(shí),，使用強(qiáng)制空氣的某些制造工藝，如高溫流化床干燥和噴射研磨,，可以為高危原料藥中亞硝胺的形成創(chuàng)造有利條件,。重慶人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究中心研究院化學(xué)合成藥物平臺(tái)技術(shù)服務(wù)：雜質(zhì)譜分析，雜質(zhì)鑒定及其對(duì)照品制備,，原料藥質(zhì)量研究,，原料藥申報(bào)注冊(cè)。

小分子亞硝胺,，API和/或藥品中可能存在幾種小分子亞硝胺雜質(zhì),，包括N?亞硝基二甲胺 (NDMA)、N?亞硝基二乙胺 (NDEA),、N?亞硝基甲基苯胺 (NMPA),、 N?亞硝基二異丙胺 (NDIPA)、N?亞硝基異苯乙胺 (NIPEA),、N?亞硝基二丁胺(NDBA) 和N?亞硝基?N?甲基?4? 氨基丁酸（NMBA）,。NDSRIs雜質(zhì)，NDSRIs 是一類亞硝胺,，其結(jié)構(gòu)與API相似（化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有 API或 API片段）,，并且通常每種API都獨(dú)有。NDSRI是通過含有二級(jí),、三級(jí)或四級(jí)胺的API（或API片段）在暴露于亞硝化化合物（例如輔料中的亞硝酸鹽雜質(zhì)）時(shí)發(fā)生亞硝化而形成的,。

或者，制造商或申請(qǐng)人可以對(duì)其藥品進(jìn)行測(cè)試,，以證明根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)其藥品中不會(huì)形成亞硝胺,。例如，在API或API片段的亞硝化作用可能形成亞硝胺雜質(zhì)的情況下，例如FDA在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁中確定的NDSRI,，制造商或申請(qǐng)人可在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中證明,，使藥物處于亞硝化條件下（即有針對(duì)性的強(qiáng)制降解）不會(huì)在藥品中形成亞硝胺雜質(zhì)。在這些情況下,，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能會(huì)證明不進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試是合理的,。在沒有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估這種數(shù)據(jù)證明的情況下，如果制造商或申請(qǐng)人或FDA確定了風(fēng)險(xiǎn)（例如在FDA的亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上確定了特定亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)）,，則應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)性測(cè)試（驗(yàn)證+檢測(cè)）,。研究院為制藥設(shè)備廠家提供新機(jī)型試驗(yàn)及展示推廣服務(wù)，收集使用方反饋的改進(jìn)意見,，推動(dòng)制藥設(shè)備改進(jìn)升級(jí),。

API制造商或有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室可以使用經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行測(cè)試。對(duì)API制造商建議：盡管預(yù)計(jì)在大多數(shù)原料藥的生產(chǎn)過程中不會(huì)形成亞硝胺,，但所有化學(xué)合成原料藥的制造商都應(yīng)采取適當(dāng)行動(dòng),，降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檫@些原料藥有可能形成亞硝胺類,。API制造商應(yīng)審查其API生產(chǎn)工藝,，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定亞硝胺雜質(zhì)的可能性,。如果確定存在亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn),，則應(yīng)使用靈敏且經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證的方法對(duì)批次進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試。如果適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定不存在亞硝胺雜質(zhì)的可能性,，或者確定存在風(fēng)險(xiǎn)但未檢測(cè)到亞硝胺,，則不需要采取進(jìn)一步行動(dòng)。研究院在固體制劑研發(fā)單元平臺(tái)的基礎(chǔ)上按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行延伸擴(kuò)展建設(shè),，進(jìn)一步完善固體制劑研發(fā)技術(shù)服務(wù)鏈條,。寧夏原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺(tái)包括分子生物學(xué)室、分離純化室,、動(dòng)物房等功能區(qū)域,。上海小分子亞硝胺雜質(zhì)研究

如果結(jié)果保持在AI限值的10%以內(nèi)，對(duì)于批準(zhǔn)的藥品,，確認(rèn)性測(cè)試結(jié)果可以包含在年度報(bào)告中,，以告知該機(jī)構(gòu)測(cè)試結(jié)果。如果FDA已經(jīng)確定了NDSRI,，則應(yīng)FDA的要求提供風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估信息,。申請(qǐng)人可以在年度報(bào)告中提供這些信息。制造商,，包括OTC專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請(qǐng)的上市產(chǎn)品的制造商,，應(yīng)在工廠保留這些信息。制造商應(yīng)檢測(cè)目前在美國上市的三個(gè)是性批次，是標(biāo)簽有效期內(nèi)的不同時(shí)間點(diǎn),，包括有效期結(jié)束,，所有可用的API來源應(yīng)包括在驗(yàn)證測(cè)試中。應(yīng)選擇可能面臨較大風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)度,。FDA采取了國際合作伙伴采用的一種方法,，該方法承認(rèn)10%的AI限值所構(gòu)成的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可以忽略不計(jì)。上海小分子亞硝胺雜質(zhì)研究