人用藥物中亞硝胺雜質(zhì)控制行業(yè)指南：本指南是了美國(guó)食品藥品管理局(FDA或機(jī)構(gòu))當(dāng)前對(duì)此主題的看法,。它不為任何人確立任何權(quán)利,，對(duì)FDA或公眾不具有約束力。如果替代方法滿(mǎn)足適用法規(guī)的要求,，則可以使用該方法,。要討論替代方法,，請(qǐng)聯(lián)系標(biāo)題頁(yè)上列出的負(fù)責(zé)本指南的FDA工作人員。本指南建議活性其藥物成分(APIs)2和藥品的制造商和申請(qǐng)人應(yīng)采取的步驟來(lái)檢測(cè)和防止藥品中亞硝胺雜質(zhì)含量達(dá)到不可接受的水平,。本指南還描述了可能引入亞硝胺雜質(zhì)的情況,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院團(tuán)隊(duì)既相互獨(dú)立運(yùn)營(yíng)，又統(tǒng)一協(xié)調(diào)整合,，基本構(gòu)建起藥物研發(fā)和服務(wù)的技術(shù)鏈條,。廣東原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究院

亞硝胺雜質(zhì)及其形成的根本原因，亞硝胺雜質(zhì)：亞硝胺這一術(shù)語(yǔ)描述的是一類(lèi)具有亞硝基與胺鍵合的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物（R1N(?R2 )?N=O）,，這些化合物可以通過(guò)胺（二級(jí),、三級(jí)或四級(jí)胺）與亞硝酸 （酸性條件下的亞硝酸鹽）之間的亞硝化反應(yīng)形成。另一類(lèi)前體是 1,1?二取代肼,，它可以被氧化形成亞硝胺,。化合物1?環(huán)戊基?4?亞硝基哌嗪和1?甲基?4?亞硝基哌嗪是通過(guò)這種肼氧化過(guò)程形成的（Horne 等人，2023年）,。在血管緊張素II受體阻滯劑中檢測(cè)到的第一種亞硝胺是N-亞硝基二甲胺（NDMA）,，這是一種動(dòng)物遺傳毒性和致ai劑，被世界衛(wèi)生組織ai癥國(guó)際研究機(jī)構(gòu)列為可能對(duì)人類(lèi)致ai（2A類(lèi)致ai物）,。廣西原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究研究院公共技術(shù)服務(wù)平臺(tái)確保具有相應(yīng)權(quán)限的用戶(hù)方能對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行使用操作和維護(hù)。

一般來(lái)說(shuō),，任何發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)含量高于FDA推薦的AI限值的藥品批次都不應(yīng)被制造商放行,，并可能需要從市場(chǎng)上撤回，因?yàn)楦鶕?jù)《聯(lián)邦食品,、藥品和化妝品法》（FD&C法案）第501條,，這些藥品可能被視為摻假，例如,，如果它們沒(méi)有按照CGMP進(jìn)行制造,、加工、包裝或保存,。如下文進(jìn)一步討論的,，F(xiàn)DA在必要時(shí)可以行使執(zhí)法自由裁量權(quán)，以防止或緩解藥物短缺,。當(dāng)測(cè)試發(fā)現(xiàn)亞硝胺水平不超過(guò)AI限值10%時(shí),，請(qǐng)參閱第V.A.節(jié)，了解FDA的建議,。在某些情況下,，與第V.C.節(jié)所述的情況一致，制造商或申請(qǐng)人可能會(huì)提供科學(xué)合理的理由,，以制定不同于FDA推薦的AI限值,。

用于計(jì)算亞硝胺AI限值的MDD通常是藥品標(biāo)簽中說(shuō)明的MDD。如果無(wú)法使用本節(jié)所述的方法確定AI限值,，F(xiàn)DA建議使用26.5 ng/天作為AI限值,。FDA推薦的AI限值是對(duì)應(yīng)于單個(gè)亞硝胺雜質(zhì)的，只適用于藥品含有單一亞硝胺的情況,。FDA建議,，當(dāng)發(fā)現(xiàn)一種以上的亞硝胺時(shí)，亞硝胺的總限量不應(yīng)超過(guò)藥品中毒性較強(qiáng)亞硝胺推薦的AI限量,。FDA還認(rèn)識(shí)到,，如果個(gè)別亞硝胺的AI限值差異很大，那么將總亞硝胺限值建立在毒性較強(qiáng)亞硝胺限值上可能不切實(shí)際,，另一種方法可能是合適的,。當(dāng)藥品中存在多種亞硝胺雜質(zhì)（例如，小分子亞硝胺和NDSRI）時(shí),，可以使用另一種靈活的AI限值方法來(lái)制定規(guī)范,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院具有良好的信譽(yù)和較高的服務(wù)水平,。

ICH M7（R2）制定了一個(gè)毒理學(xué)關(guān)注閾值概念（TTC，每天1.5μg的可接受攝入量）,，以定義任何致ai或其他毒性影響風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)的未經(jīng)研究的化學(xué)品,。被稱(chēng)為關(guān)注隊(duì)列的有效誘變致ai物，包括N-亞硝基化合物,、黃曲霉等,，理論上其具有潛在重大致ai風(fēng)險(xiǎn)，攝入要低于TTC值的（即關(guān)注隊(duì)列的化合物不適用TTC值）,。FDA建議,，當(dāng)沒(méi)有關(guān)于特定亞硝胺化合物的可靠致ai性數(shù)據(jù)和其他安全信息（包括細(xì)菌誘變性數(shù)據(jù)）時(shí)，應(yīng)使用預(yù)測(cè)的致ai性分類(lèi)方法來(lái)確定AI限值（有關(guān)致ai性分類(lèi)方法的解釋?zhuān)?qǐng)參閱RAIL指南）,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院高校聯(lián)盟技術(shù)支持團(tuán)隊(duì)：主要依托駐淄博的9所高校研究院為紐帶,。浙江NDSRIs雜質(zhì)研究費(fèi)用

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當(dāng)?shù)氐漠a(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)、企業(yè)資源,、山東大學(xué)等高校資源,。廣東原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究院

例如，為了解決新的亞硝胺雜質(zhì)問(wèn)題,，有效的緩解措施可能是重新配方,，這可能需要大量時(shí)間才能完成，因此FDA可能會(huì)建議更長(zhǎng)的時(shí)間,。不同的亞硝胺雜質(zhì)較好通過(guò)更換包裝來(lái)解決,，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局可能會(huì)建議更短的時(shí)間。如果由于亞硝胺雜質(zhì)造成的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題而迫切需要進(jìn)行更改,，則可能建議立即實(shí)施,。如果有必要，可以公布推薦的臨時(shí)AI限值及其相關(guān)的估計(jì)持續(xù)時(shí)間,，以防止美國(guó)藥品供應(yīng)中斷,。在某些情況下，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局在制定時(shí)間表時(shí)也可能考慮國(guó)際協(xié)調(diào),。廣東原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究院