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如果API制造商對(duì)API批次進(jìn)行再加工或返工,，以控制亞硝胺雜質(zhì)水平,，質(zhì)量單位應(yīng)監(jiān)督此類批次的再加工或返工,。再加工或返工操作應(yīng)遵循ICH Q7中的建議,。原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的控制，如果檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ,，API制造商應(yīng)制定策略,，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值或低于推薦的AI值。制造商應(yīng)制定適當(dāng)?shù)目刂撇呗?，以確保API中亞硝胺水平可靠地保持在推薦的AI限值以下,，同時(shí)考慮到批次與批次的變化。鑒于亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的不確定性,，對(duì)于雜質(zhì)檢測(cè)量超過推薦AI限值10%的風(fēng)險(xiǎn)原料藥,，制造商應(yīng)在每批放行時(shí)對(duì)其進(jìn)行測(cè)試，并在復(fù)驗(yàn)日期對(duì)穩(wěn)定性樣品進(jìn)行測(cè)試,，以確定是否存在亞硝胺雜質(zhì),。山東大學(xué)淄博生物...

在根據(jù)《食品、藥品和化妝品法案》第704（a）（1）條進(jìn)行的檢查期間,，或在食品和藥品管理局提前要求或代替《食品、藥物和化妝品法案”第704（b）（4）條所述的檢查時(shí),，必須提供證明符合CGMP要求的相關(guān)記錄和其他信息供食品和藥品監(jiān)督管理局審查,。當(dāng)測(cè)試顯示藥品中的亞硝胺雜質(zhì)超過FDA推薦的AI限值時(shí)。在這種情況下,，制造商還應(yīng)準(zhǔn)備向FDA提供測(cè)試結(jié)果和根本原因分析,。此外，如果考慮采用超過FDA建議的AI限時(shí),，非批準(zhǔn)申請(qǐng)對(duì)象的OTC專論藥物和其他上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)通過上述郵箱聯(lián)系FDA,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院從事核磁研究、包材相容性研究,、中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)研究等主要業(yè)務(wù)領(lǐng)域,。湖南原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究進(jìn)行...

自2018年以來，F(xiàn)DA一直在調(diào)查某些藥品中亞硝胺雜質(zhì)的存在情況,。在血管緊張素受體,、阻滯劑,、組胺?2阻滯劑 （雷尼替丁和尼扎替丁）,、抗糖尿病藥物（二甲雙胍和西他列?。ⅲɡＦ胶屠姸,。┖徒錈熕幬?（伐尼克蘭）中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺雜質(zhì),。FDA繼續(xù)了解各類藥品中亞硝胺雜質(zhì)的存在情況，并與制造商和申請(qǐng)人合作評(píng)估其產(chǎn)品并確定適當(dāng)?shù)拇胧?。由于亞硝胺雜質(zhì)問題不只限于美國藥品供應(yīng),，F(xiàn)DA和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)已合作共享某些信息，協(xié)調(diào)檢查工作,，交流有效的分析方法來檢測(cè)和識(shí)別各種亞硝胺雜質(zhì),，并制定快速解決方案以確保藥品供應(yīng)的安全和質(zhì)量。2021年,，山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院當(dāng)選為“中國檢驗(yàn)檢測(cè)學(xué)會(huì)信息與智能化工作委員會(huì)”...

例如,，由于來自多個(gè)客戶的催化劑批次的組合，在被第三方承包商回收時(shí),，亞硝胺雜質(zhì)就被引入到大量的三-N-丁基氯化錫催化劑（用作三-N-丁基疊氮化物的來源）中,。淬滅過程作為亞硝胺雜質(zhì)的一個(gè)來源，當(dāng)直接在主反應(yīng)混合物中進(jìn)行淬滅步驟時(shí)（即當(dāng)向反應(yīng)混合物中加入亞硝酸以分解殘留的疊氮化物時(shí)）,，存在亞硝胺形成的風(fēng)險(xiǎn),。這會(huì)讓亞硝酸與制造過程中使用的原材料中的殘留胺直接接觸。如果沒有適當(dāng)?shù)娜コ蚣兓僮?，或者如果沒有針對(duì)去除特定雜質(zhì)的優(yōu)化操作,，亞硝胺雜質(zhì)可能會(huì)被帶入后續(xù)步驟。研究院化學(xué)合成藥物平臺(tái)技術(shù)服務(wù)：雜質(zhì)譜分析,，雜質(zhì)鑒定及其對(duì)照品制備,，原料藥質(zhì)量研究，原料藥申報(bào)注冊(cè),。云南人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究這包括有關(guān)亞硝...

一旦小分子亞硝胺和NDSRI的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和驗(yàn)證性測(cè)試完成,，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)繼續(xù)采取適當(dāng)行動(dòng)，確保其藥品安全,。FDA和制造商/申請(qǐng)人對(duì)亞硝胺雜質(zhì)的理解隨著科學(xué)和數(shù)據(jù)生成的進(jìn)步而發(fā)展,，F(xiàn)DA建議制造商和申請(qǐng)人繼續(xù)迅速進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并在確認(rèn)性測(cè)試時(shí)若發(fā)現(xiàn)新的或以前確定的亞硝胺水平高于推薦的AI限值時(shí)通知FDA,。正在研發(fā)和接受FDA審查的藥品,，這適用于向CDER提交的含有化學(xué)合成片段的產(chǎn)品的NDA、ANDA和BLA、擬議藥品的贊助商,、DMF持有人以及非批準(zhǔn)申請(qǐng)對(duì)象的已上市產(chǎn)品的制造商（如根據(jù)《食品,、藥品和化妝品法案》第503B條（《美國法典》第21編第353b節(jié)）由外包設(shè)施復(fù)合的藥品或根據(jù)《食品和藥品法...

較近的研究表明，在制劑中添加少量抗氧化劑可能會(huì)明顯抑制藥品中NDSRI雜質(zhì)的形成,。將藥品配方中的微環(huán)境調(diào)節(jié)至中性或堿性pH值,。NDSRI雜質(zhì)的形成通常發(fā)生在酸性條件下；在中性或堿性環(huán)境中,，這些反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)明顯降低,。因此，含有輔料（如碳酸鈉）的配方設(shè)計(jì)可以將微環(huán)境調(diào)節(jié)到中性或堿性pH值,，從而抑制NDSRI的形成,。FDA鼓勵(lì)制造商和申請(qǐng)人考慮其他創(chuàng)新策略，以防止或減少藥品中NDSRI的形成,，使其達(dá)到可接受的水平,。每個(gè)制造商或申請(qǐng)人都應(yīng)該確定潛在的益處，并證明任何配方方法的適用性,。研究院按照CNAS和GMP,、GLP要求建立了質(zhì)量管理體系以實(shí)現(xiàn)全過程質(zhì)量管理。云南NDSRIs雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)例如,，由于來自...

回收的材料在重新使用前應(yīng)符合適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn),。如果材料回收外包給第三方承包商，API制造商應(yīng)審核承包商對(duì)清潔程序和其他控制措施的驗(yàn)證,。API制造商應(yīng)遵循ICH Q7中的建議,，以防止與亞硝胺或亞硝胺前體交叉污染。API生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)與供應(yīng)商核實(shí)其生產(chǎn)過程中使用的采購材料是否回收,。API制造商應(yīng)注意,，API生產(chǎn)過程中使用的飲用水可能含有低水平的亞硝酸鹽，甚至是環(huán)境來源的亞硝胺,。因此,，為了避免原料藥中的亞硝胺雜質(zhì)含量不可接受，API制造商應(yīng)分析水中的亞硝酸鹽和亞硝胺含量,，并使用經(jīng)過凈化的水來去除不可接受的雜質(zhì)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2021年,，被納入國家藥品監(jiān)督管理局藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地,。四川原料藥中...

對(duì)于已批準(zhǔn)的藥品，當(dāng)這些變更符合§314.70（b）或§601.12（b）中描述的主要變更標(biāo)準(zhǔn)時(shí),，必須在事先批準(zhǔn)的補(bǔ)充中提交給管理局,。如果制造商或申請(qǐng)人提出了亞硝胺雜質(zhì)的替代AI限值，或確定了未包含在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上的NDSRI，則應(yīng)向FDA提交擬議的AI限值或與AI限值相關(guān)的預(yù)測(cè)致ai效力類別以供評(píng)估,。對(duì)于批準(zhǔn)的藥品,，必須根據(jù)§314.70（b）或§601.12（b）提交此信息。如上所述,，非藥（OTC）專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請(qǐng)的上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)遵循本指南中所述的適用建議,，包括進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試和根據(jù)需要實(shí)施變更以減少其藥品中亞硝胺雜質(zhì)的建議,。研究院公共技術(shù)服務(wù)平臺(tái)是由高新區(qū)管委...

亞硝胺雜質(zhì)及其形成的根本原因,，亞硝胺雜質(zhì)：亞硝胺這一術(shù)語描述的是一類具有亞硝基與胺鍵合的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物（R1N(?R2 )?N=O），這些化合物可以通過胺（二級(jí),、三級(jí)或四級(jí)胺）與亞硝酸 （酸性條件下的亞硝酸鹽）之間的亞硝化反應(yīng)形成,。另一類前體是 1,1?二取代肼，它可以被氧化形成亞硝胺,?；衔??環(huán)戊基?4?亞硝基哌嗪和1?甲基?4?亞硝基哌嗪是通過這種肼氧化過程形成的（Horne 等人，2023年）,。在血管緊張素II受體阻滯劑中檢測(cè)到的第一種亞硝胺是N-亞硝基二甲胺（NDMA）,，這是一種動(dòng)物遺傳毒性和致ai劑，被世界衛(wèi)生組織ai癥國際研究機(jī)構(gòu)列為可能對(duì)人類致ai（2A類致ai物）,。山東大學(xué)...

對(duì)于已批準(zhǔn)的藥品,，當(dāng)這些變更符合§314.70（b）或§601.12（b）中描述的主要變更標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，必須在事先批準(zhǔn)的補(bǔ)充中提交給管理局,。如果制造商或申請(qǐng)人提出了亞硝胺雜質(zhì)的替代AI限值,，或確定了未包含在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上的NDSRI，則應(yīng)向FDA提交擬議的AI限值或與AI限值相關(guān)的預(yù)測(cè)致ai效力類別以供評(píng)估,。對(duì)于批準(zhǔn)的藥品,，必須根據(jù)§314.70（b）或§601.12（b）提交此信息。如上所述,，非藥（OTC）專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請(qǐng)的上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)遵循本指南中所述的適用建議,，包括進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試和根據(jù)需要實(shí)施變更以減少其藥品中亞硝胺雜質(zhì)的建議,。研究院以建設(shè)“符合國際規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn)的第...

這些雜質(zhì)可能會(huì)在制造或儲(chǔ)存過程中浸出到藥品中,，導(dǎo)致小分子亞硝胺雜質(zhì)或NDSRIs。在可提取和可浸出研究中應(yīng)評(píng)估此類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn),。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過程中或在成品藥保質(zhì)期內(nèi)的儲(chǔ)存過程中產(chǎn)生,。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質(zhì)：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質(zhì)來源，這會(huì)導(dǎo)致活性成分在某些條件下亞硝化產(chǎn)生NDSRI,；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI,。一般而言，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關(guān)，因?yàn)镹DSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質(zhì)之間的反應(yīng)引起的,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院從事核磁研究...

使用附錄C中描述的方法,，制造商或申請(qǐng)人可以確保亞硝胺雜質(zhì)的總含量不會(huì)超過 ICH M7（R2）3中規(guī)定的1:100000可接受的ai癥風(fēng)險(xiǎn)。通常,，需要具有適當(dāng)定量限（LOQ）的靈敏分析方法來測(cè)試藥品是否符合亞硝胺雜質(zhì)推薦的AI限值,。根據(jù)ICH Q2（R1）行業(yè)分析程序驗(yàn)證指南：檢測(cè)限和定量限應(yīng)與雜質(zhì)必須控制的水平相稱。LOQ應(yīng)基于這些原則進(jìn)行科學(xué)論證,。FDA與本指導(dǎo)原則有關(guān)的亞硝胺指南網(wǎng)頁中例舉了推薦用于檢測(cè)幾種不同原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的經(jīng)過驗(yàn)證的分析測(cè)試方法的示例,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可為醫(yī)藥企業(yè)、高校院所和相關(guān)健康產(chǎn)業(yè)提供從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的全系列技術(shù)服務(wù),。四川人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究...

人用藥物中亞硝胺雜質(zhì)控制行業(yè)指南：本指南是了美國食品藥品管理局(FDA或機(jī)構(gòu))當(dāng)前對(duì)此主題的看法,。它不為任何人確立任何權(quán)利，對(duì)FDA或公眾不具有約束力,。如果替代方法滿足適用法規(guī)的要求,，則可以使用該方法。要討論替代方法,，請(qǐng)聯(lián)系標(biāo)題頁上列出的負(fù)責(zé)本指南的FDA工作人員,。本指南建議活性其藥物成分(APIs)2和藥品的制造商和申請(qǐng)人應(yīng)采取的步驟來檢測(cè)和防止藥品中亞硝胺雜質(zhì)含量達(dá)到不可接受的水平。本指南還描述了可能引入亞硝胺雜質(zhì)的情況,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院團(tuán)隊(duì)既相互獨(dú)立運(yùn)營,，又統(tǒng)一協(xié)調(diào)整合，基本構(gòu)建起藥物研發(fā)和服務(wù)的技術(shù)鏈條,。廣東原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究院亞硝胺雜質(zhì)及其形成的根本原因,，亞硝胺雜質(zhì)：亞...

在根據(jù)《食品、藥品和化妝品法案》第704（a）（1）條進(jìn)行的檢查期間,，或在食品和藥品管理局提前要求或代替《食品,、藥物和化妝品法案”第704（b）（4）條所述的檢查時(shí)，必須提供證明符合CGMP要求的相關(guān)記錄和其他信息供食品和藥品監(jiān)督管理局審查,。當(dāng)測(cè)試顯示藥品中的亞硝胺雜質(zhì)超過FDA推薦的AI限值時(shí),。在這種情況下，制造商還應(yīng)準(zhǔn)備向FDA提供測(cè)試結(jié)果和根本原因分析,。此外,，如果考慮采用超過FDA建議的AI限時(shí)，非批準(zhǔn)申請(qǐng)對(duì)象的OTC專論藥物和其他上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)通過上述郵箱聯(lián)系FDA,。研究院開展技術(shù)研發(fā)與服務(wù),、科技成果轉(zhuǎn)化與孵化、人才培育與匯聚,、科技交流與合作、校地校企共建等工作。云南藥品中NDSR...

其他亞硝胺,，包括N-亞硝基二乙胺和N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）,，也在各種血管緊張素II受體阻滯劑產(chǎn)品中檢測(cè)到。亞硝胺化合物對(duì)多種動(dòng)物具有有效的遺傳毒性,，國際研究機(jī)構(gòu)將其中一些化合物列為可能或潛在的人類致ai物,。在ICH M7（R2）《評(píng)估和控制以限制潛在致ai風(fēng)險(xiǎn)的行業(yè)指南》中，它們被稱為關(guān)注化合物隊(duì)列,。ICH M7（R2）建議將任何已知的致突變致ai物（如亞硝基化合物）控制在一個(gè)水平或以下,，即與接觸該化合物相關(guān)的人類ai癥風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可開展質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立與穩(wěn)定性考察等工作,。北京原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文例如,，由于來自多個(gè)客戶的催化劑批次的組合...

叔胺，如三乙胺,，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）,。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在。例如,，常見的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì),。API中可能導(dǎo)致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝，應(yīng)由每個(gè)API制造商確定,。上述來源的列表并不詳盡,，因?yàn)榘吩噭┛捎糜诮閷?dǎo)廣闊的合成轉(zhuǎn)化。制造商應(yīng)評(píng)估其他含有胺官能團(tuán)的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風(fēng)險(xiǎn),。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院高層次人才研發(fā)團(tuán)隊(duì)主要圍繞選定項(xiàng)目進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化開發(fā)、孵化并對(duì)外提供技術(shù)服務(wù),。重慶藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究院機(jī)構(gòu)指南中使用的“應(yīng)該”一詞意味著建議或...

3.本指導(dǎo)原則中使用的術(shù)語亞硝胺是指N?亞硝胺,。4.本指南適用于新藥申請(qǐng)(NDA)和簡化新藥申請(qǐng)(ANDA)的申請(qǐng)人。本指南還適用于向CDER提交含有化學(xué)合成片段產(chǎn)品的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)的申請(qǐng)人,、擬議藥品的贊助商,、藥品主文件(DMF)持有人以及未獲批準(zhǔn)申請(qǐng)的上市產(chǎn)品制造商（例如根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C Act)第503B節(jié)(21 USC 353b) 由外包設(shè)施配制的藥品和受《聯(lián)邦食品,、藥品和化妝品法案》第505G節(jié)(21 USC 355h) 約束的藥品（即非 (OTC)專論藥品））,。本指南還適用于與 API 或藥品制造商合作的合同制造商。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院到...

對(duì)于已批準(zhǔn)的藥品,，當(dāng)這些變更符合§314.70（b）或§601.12（b）中描述的主要變更標(biāo)準(zhǔn)時(shí),，必須在事先批準(zhǔn)的補(bǔ)充中提交給管理局。如果制造商或申請(qǐng)人提出了亞硝胺雜質(zhì)的替代AI限值,，或確定了未包含在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上的NDSRI,，則應(yīng)向FDA提交擬議的AI限值或與AI限值相關(guān)的預(yù)測(cè)致ai效力類別以供評(píng)估,。對(duì)于批準(zhǔn)的藥品，必須根據(jù)§314.70（b）或§601.12（b）提交此信息,。如上所述,，非藥（OTC）專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請(qǐng)的上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)遵循本指南中所述的適用建議，包括進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,、進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試和根據(jù)需要實(shí)施變更以減少其藥品中亞硝胺雜質(zhì)的建議,。研究院在臨床前藥物質(zhì)量研究、雜質(zhì)研究...

藥品中亞硝胺雜質(zhì)的控制：a.建立API供應(yīng)商的可靠性,，根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第211.84條的要求,，藥品制造商和申請(qǐng)人必須在使用前測(cè)試所有進(jìn)口成分的是性樣品，包括大量有風(fēng)險(xiǎn)的API,。為了符合《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第211 E部分中的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（CGMP）規(guī)定,，并符合ICH Q10《藥品質(zhì)量體系指南》，藥品制造商和申請(qǐng)人應(yīng)繼續(xù)對(duì)每個(gè)API批次進(jìn)行亞硝胺雜質(zhì)測(cè)試,，直到他們能證明API供應(yīng)商能夠在整個(gè)有效期或復(fù)測(cè)日期內(nèi)持續(xù)生產(chǎn)符合要求的API,。如果API有效期內(nèi)亞硝胺雜質(zhì)存在變化或上升趨勢(shì)，可能導(dǎo)致含量超過AI限值,，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行測(cè)試,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2017年，獲得CNAS...

關(guān)于已批準(zhǔn)申請(qǐng)和DMF的變更報(bào)告,，請(qǐng)參見第V.C.節(jié),。API制造商應(yīng)審核其供應(yīng)鏈，并監(jiān)控其是否存在任何風(fēng)險(xiǎn)的API原材料和中間體,。API制造商應(yīng)保存記錄,，包括原材料或中間體供應(yīng)商的名稱、原材料或中間制造商的名稱,、以及API制造前處理材料的任何重新包裝商和經(jīng)銷商的名稱,。在適當(dāng)?shù)那闆r下，API制造商應(yīng)制定控制措施,，并考慮風(fēng)險(xiǎn)材料的附加規(guī)范,，以防止亞硝胺雜質(zhì)的形成。為了避免交叉污染,，API制造商在生產(chǎn)過程中使用溶劑,、試劑和催化劑等回收材料時(shí)，應(yīng)只在回收材料的同一步驟或同一工藝的早期步驟（如果有足夠的純化）中使用回收材料,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院位于產(chǎn)業(yè)歷史悠久,、產(chǎn)業(yè)體系完善，山東省重要的藥物研究生...

藥品中亞硝胺雜質(zhì)的控制：a.建立API供應(yīng)商的可靠性,，根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第211.84條的要求,，藥品制造商和申請(qǐng)人必須在使用前測(cè)試所有進(jìn)口成分的是性樣品,，包括大量有風(fēng)險(xiǎn)的API。為了符合《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第211 E部分中的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（CGMP）規(guī)定,，并符合ICH Q10《藥品質(zhì)量體系指南》,，藥品制造商和申請(qǐng)人應(yīng)繼續(xù)對(duì)每個(gè)API批次進(jìn)行亞硝胺雜質(zhì)測(cè)試，直到他們能證明API供應(yīng)商能夠在整個(gè)有效期或復(fù)測(cè)日期內(nèi)持續(xù)生產(chǎn)符合要求的API,。如果API有效期內(nèi)亞硝胺雜質(zhì)存在變化或上升趨勢(shì)，可能導(dǎo)致含量超過AI限值,，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行測(cè)試,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2021年，被納入國家藥...

盡管一些藥品中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺雜質(zhì),，并且當(dāng)這些雜質(zhì)的含量不可接受時(shí),，一些批次的藥品被召回，由于使用易產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的工藝和材料,，其他API和藥品中可能存在亞硝胺雜質(zhì),。因此，本指南中的建議適用于以下情況：（1）所有化學(xué)合成 API,；（2）含有化學(xué)合成 API 或片段的藥品 （包括含有合成片段的生物制品）,；（3）因本指南中所述的其他因素而存在風(fēng)險(xiǎn)的藥品。（4）半合成和發(fā)酵產(chǎn)品由于其結(jié)構(gòu)而存在風(fēng)險(xiǎn),，類似于化學(xué)合成API,。本指南修訂了2021年2月發(fā)布的同名指南。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院高校聯(lián)盟技術(shù)支持團(tuán)隊(duì)：主要依托駐淄博的9所高校研究院為紐帶,。河北NDSRIs雜質(zhì)研究院較近的研究表明,，在制劑中添加少量...

關(guān)于已批準(zhǔn)申請(qǐng)和DMF的變更報(bào)告，請(qǐng)參見第V.C.節(jié),。API制造商應(yīng)審核其供應(yīng)鏈,，并監(jiān)控其是否存在任何風(fēng)險(xiǎn)的API原材料和中間體。API制造商應(yīng)保存記錄,，包括原材料或中間體供應(yīng)商的名稱,、原材料或中間制造商的名稱、以及API制造前處理材料的任何重新包裝商和經(jīng)銷商的名稱,。在適當(dāng)?shù)那闆r下,，API制造商應(yīng)制定控制措施，并考慮風(fēng)險(xiǎn)材料的附加規(guī)范,，以防止亞硝胺雜質(zhì)的形成,。為了避免交叉污染，API制造商在生產(chǎn)過程中使用溶劑,、試劑和催化劑等回收材料時(shí),，應(yīng)只在回收材料的同一步驟或同一工藝的早期步驟（如果有足夠的純化）中使用回收材料,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可為醫(yī)藥企業(yè)和相關(guān)健康產(chǎn)業(yè)提供從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的完整技術(shù)...

如果檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)，API制造商應(yīng)調(diào)查根本原因,。他們應(yīng)采取適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)行動(dòng),，包括改變生產(chǎn)工藝，以減少或防止亞硝胺雜質(zhì)的形成（見第五節(jié)）,。如果初步評(píng)估和測(cè)試顯示在已上市銷售的原料藥中形成亞硝胺,，F(xiàn)DA鼓勵(lì)A(yù)PI制造商通過現(xiàn)場警報(bào)報(bào)告系統(tǒng)進(jìn)行通知，并通知已供應(yīng)API批次的藥品制造商,，以便他們確定是否有必要召回,，并酌情聯(lián)系FDA，以防止藥品短缺,。降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的存在FDA建議API制造商采取以下措施：API制造商應(yīng)在合成途徑（ROS）開發(fā)過程中優(yōu)化原料藥生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì),，以較大限度地減少或防止亞硝胺雜質(zhì)的形成。研究院化學(xué)合成藥物平臺(tái)技術(shù)服務(wù)：雜質(zhì)譜分析,，雜質(zhì)鑒定及其對(duì)照品制備,，原料藥質(zhì)量研究，原...

關(guān)于已批準(zhǔn)申請(qǐng)和DMF的變更報(bào)告,，請(qǐng)參見第V.C.節(jié),。API制造商應(yīng)審核其供應(yīng)鏈，并監(jiān)控其是否存在任何風(fēng)險(xiǎn)的API原材料和中間體,。API制造商應(yīng)保存記錄,，包括原材料或中間體供應(yīng)商的名稱、原材料或中間制造商的名稱,、以及API制造前處理材料的任何重新包裝商和經(jīng)銷商的名稱,。在適當(dāng)?shù)那闆r下，API制造商應(yīng)制定控制措施,，并考慮風(fēng)險(xiǎn)材料的附加規(guī)范,，以防止亞硝胺雜質(zhì)的形成。為了避免交叉污染,，API制造商在生產(chǎn)過程中使用溶劑,、試劑和催化劑等回收材料時(shí)，應(yīng)只在回收材料的同一步驟或同一工藝的早期步驟（如果有足夠的純化）中使用回收材料,。研究院中心設(shè)有藥用材料,、醫(yī)用材料、藥物分析,、樣品穩(wěn)定性考察,、樣品準(zhǔn)備、IT機(jī)房,、...

亞硝酸鹽雜質(zhì)存在于一系列常用的賦形劑中,，這可能會(huì)導(dǎo)致藥品在生產(chǎn)過程和保質(zhì)期儲(chǔ)存期間形成亞硝胺雜質(zhì),。生產(chǎn)廠家的供應(yīng)商資格認(rèn)證計(jì)劃應(yīng)考慮到亞硝酸鹽雜質(zhì)因賦形劑批次而異，并可能因供應(yīng)商而異,。藥品制造商和申請(qǐng)人還應(yīng)注意,，飲用水中可能存在亞硝酸鹽和亞硝胺雜質(zhì)。此外,，當(dāng)亞硝胺前體,，如仲胺、叔胺和季胺,，包括API片段,，作為雜質(zhì)存在于原料藥中時(shí)，這些前體可以與輔料中的亞硝酸鹽或生產(chǎn)過程中使用的其他來源的亞硝酸鹽反應(yīng),，并在藥品中形成小分子亞硝胺或NDSRI。一些封閉系統(tǒng)的容器,，包括二次包裝部件和制造設(shè)備,，可能是亞硝酸鹽或亞硝胺雜質(zhì)的來源。研究院開展技術(shù)研發(fā)與服務(wù),、科技成果轉(zhuǎn)化與孵化,、人才培育與匯聚、科技交流與合...

在根據(jù)《食品,、藥品和化妝品法案》第704（a）（1）條進(jìn)行的檢查期間,，或在食品和藥品管理局提前要求或代替《食品、藥物和化妝品法案”第704（b）（4）條所述的檢查時(shí),，必須提供證明符合CGMP要求的相關(guān)記錄和其他信息供食品和藥品監(jiān)督管理局審查,。當(dāng)測(cè)試顯示藥品中的亞硝胺雜質(zhì)超過FDA推薦的AI限值時(shí)。在這種情況下,，制造商還應(yīng)準(zhǔn)備向FDA提供測(cè)試結(jié)果和根本原因分析,。此外，如果考慮采用超過FDA建議的AI限時(shí),，非批準(zhǔn)申請(qǐng)對(duì)象的OTC專論藥物和其他上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)通過上述郵箱聯(lián)系FDA,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院人才研發(fā)團(tuán)隊(duì)主要由海外歸國人員、國內(nèi)高校院所學(xué)者,、企業(yè)高層技術(shù)人員組成,。海南藥品中NDSR...

添加pH調(diào)節(jié)劑不應(yīng)改變仿制藥或新藥中API的鹽形式。擬議仿制藥中活性成分的鹽或酯形式必須與其參考上市藥物中的形式相同,。推薦AI限值的實(shí)施：A.測(cè)試結(jié)果評(píng)估,，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)遵循第四節(jié)所述的三步緩解策略。該策略包括進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,，如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn),，則進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試,。一般來說，如果制造商和申請(qǐng)人進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并確定藥品有形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn),，他們應(yīng)該進(jìn)行確認(rèn)性檢測(cè),，以確定其藥品是否含有亞硝胺雜質(zhì)。通常,，確認(rèn)性測(cè)試涉及對(duì)藥品進(jìn)行特定亞硝胺的取樣,，測(cè)試要么確認(rèn)雜質(zhì)的存在，要么表明雜質(zhì)不存在,。研究院擁有國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,、糖藥物質(zhì)量研究評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等。云南人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南...

含有仲胺,、叔胺或季胺基團(tuán)的原料藥的藥品如果接觸亞硝化劑就有形成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn),。有風(fēng)險(xiǎn)的原料藥包括具有二級(jí)、三級(jí)和季胺官能團(tuán)的原料藥,。還包括使用危險(xiǎn)材料合成路線的API,。根據(jù)ICH Q10藥品質(zhì)量體系指南，制造商和申請(qǐng)人的藥品質(zhì)量體系擴(kuò)展到對(duì)采購材料質(zhì)量的控制,。供應(yīng)商資格認(rèn)證計(jì)劃是制造商的系統(tǒng)（如審計(jì),、材料評(píng)估、資格認(rèn)證）,，用于選擇能夠使用定義和商定的供應(yīng)鏈從批準(zhǔn)的來源提供材料的材料供應(yīng)商,。這種情況的一個(gè)例子是二甲胺，它可能作為雜質(zhì)存在于原料藥中,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量研究中心解決方案涵蓋起始物料,、中間體、原料藥,、制劑等,。天津NDSRIs雜質(zhì)研究指南中文原材料（如溶劑、試劑和催化劑...

如果要確認(rèn)為檢測(cè)某些類型藥品或制劑中的亞硝胺雜質(zhì)而開發(fā)和驗(yàn)證的方法是否適用于檢測(cè)另一種藥品或制劑中亞硝胺雜質(zhì)的檢測(cè),，該方法需要進(jìn)行驗(yàn)證,。為了反映相關(guān)信息的演變和高度技術(shù)性，F(xiàn)DA將在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上提供與本指南和RAIL指南相關(guān)的亞硝胺雜質(zhì)安全測(cè)試方法的某些較新信息,。制造商和申請(qǐng)人應(yīng)參考亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁,，了解FDA推薦的AI限值。如果申請(qǐng)人正在考察一個(gè)沒有FDA建議的AI限值或與FDA建議的AI限值不同的雜質(zhì),，申請(qǐng)人應(yīng)咨詢FDA的法規(guī)和指南,，以確定適當(dāng)?shù)奶峤环绞健Ｉ綎|大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當(dāng)?shù)氐漠a(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)、企業(yè)資源,、山東大學(xué)等高校資源,。海南亞硝胺雜質(zhì)控制策略其他亞硝胺，包括N-亞硝基二乙胺...