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當(dāng)存在亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí),，進(jìn)行確認(rèn)性測試,。由于亞硝胺的理化性質(zhì)（低分子量,、一些揮發(fā)性和高毒性），亞硝胺分析測試方法需要具有特異性,、出色的色譜分離和高度靈敏的檢測能力,。向美國食品藥品監(jiān)督管理局報(bào)告為防止或減少原料藥和藥品中的亞硝胺雜質(zhì)而實(shí)施的變更。這包括根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.420（c）條提交任何藥品主文件（DMF）修正案,，以及根據(jù)《美國法典》第21章第314.70,、314.97和601.12條的要求對已批準(zhǔn)的申請進(jìn)行更改，以及根據(jù)第21章《美國聯(lián)邦法》第314.60和314.96條對未決申請進(jìn)行更改,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2021年,，被納入國家藥品監(jiān)督管理局藥品監(jiān)管科學(xué)研...

制造商和申請人應(yīng)使用本節(jié)所述的三步緩解策略，確定并解決（如適用）亞硝胺雜質(zhì)的存在,，包括NDSRI,。較近，美國食品藥品監(jiān)督管理局獲悉,，一些制造商或申請人對一些藥品的小分子亞硝胺雜質(zhì)進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評估，但沒有將NDSRI納入評估范圍,。美國食品藥品監(jiān)督管理局建議,，如果之前沒有考慮NDSRI，制造商和申請人應(yīng)重新評估其風(fēng)險(xiǎn)評估,；一般來說,，作為風(fēng)險(xiǎn)管理的一部分，應(yīng)定期重新審視風(fēng)險(xiǎn)評估,，見ICH Q9(R1),。如果檢測到NDSRI的水平高于推薦的AI限值，F(xiàn)DA建議制造商和申請人制定控制策略和/或設(shè)計(jì)方法,，將NDSRI控制在可接受的水平內(nèi),。研究院化學(xué)合成藥物平臺可開展藥物以及中間體的化學(xué)合成、藥物分析,、藥物模...

當(dāng)二甲胺被帶入藥品制造過程中時(shí),，它可以與賦形劑中的亞硝酸鹽雜質(zhì)反應(yīng)形成NDMA。通過控制原料藥中的亞硝胺前體,，即二甲胺,，可以防止亞硝胺的形成。原料藥中的其他仲胺雜質(zhì)也有類似的風(fēng)險(xiǎn),。控制和減少原料藥和藥品中亞硝胺的建議,，制造商和申請人考慮本指南中描述的亞硝胺形成的潛在原因以及觀察到的任何其他途徑,，并評估其原料藥和藥品中亞硝胺的形成風(fēng)險(xiǎn),。制造商和申請人應(yīng)根據(jù)較大日劑量（MDD）、醫(yī)療持續(xù)時(shí)間,、醫(yī)療適應(yīng)癥和醫(yī)療患者數(shù)量等因素,，優(yōu)先評估有風(fēng)險(xiǎn)的原料藥和藥品（如上所述）。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：在同行業(yè)中率先引進(jìn)國際有名信息化實(shí)驗(yàn)室管理系統(tǒng),。江蘇原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)使用附錄C中描述的方法,，制造...

如果亞硝胺雜質(zhì)水平高于AI限值的藥品批次已經(jīng)在銷售中，制造商和申請人應(yīng)聯(lián)系相關(guān)機(jī)構(gòu),。此外,，如果測試表明任何一批銷售的藥品不符合相關(guān)申請中規(guī)定的規(guī)格,，包括亞硝胺雜質(zhì)的規(guī)格,，持有新藥申請（NDA）和簡化新藥申請（ANDA）的申請人必須按照《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.81（b）（1）條的規(guī)定提交現(xiàn)場警報(bào)報(bào)告。同樣,，持有生物制品許可證申請的申請人必須按照《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第600.14條的規(guī)定報(bào)告生物制品偏差,。研究新藥申請贊助商應(yīng)了解原料藥和藥品中潛在的亞硝胺雜質(zhì)，以便在提交NDA或生物制劑許可證申請之前加以解決,，并在整個(gè)產(chǎn)品開發(fā)過程中考慮本節(jié)所述的建議,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托山東...

這些雜質(zhì)一旦被引入，就可以進(jìn)入下游工藝,。即使淬滅過程在主反應(yīng)混合物之外進(jìn)行,，如果將含有亞硝胺雜質(zhì)的回收材料引入主過程，也存在風(fēng)險(xiǎn),。缺乏過程優(yōu)化和控制,，亞硝胺雜質(zhì)形成的另一個(gè)潛在來源是，當(dāng)反應(yīng)條件（如溫度,、pH值或添加試劑,、中間體或溶劑的順序）不合適或控制不佳時(shí)，原料藥的制造工藝缺乏優(yōu)化,。FDA已經(jīng)發(fā)現(xiàn),，對于同一API，不同批次之間的反應(yīng)條件差異很大,，甚至在同一設(shè)施中的不同加工設(shè)備之間也存在差異,。此外，當(dāng)空氣中的氮氧化物與原料藥發(fā)生反應(yīng)時(shí),，使用強(qiáng)制空氣的某些制造工藝,，如高溫流化床干燥和噴射研磨，可以為高危原料藥中亞硝胺的形成創(chuàng)造有利條件。淄博生物研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺致力于生物技術(shù)及其制品...

一旦小分子亞硝胺和NDSRI的風(fēng)險(xiǎn)評估和驗(yàn)證性測試完成,，制造商和申請人應(yīng)繼續(xù)采取適當(dāng)行動,，確保其藥品安全。FDA和制造商/申請人對亞硝胺雜質(zhì)的理解隨著科學(xué)和數(shù)據(jù)生成的進(jìn)步而發(fā)展,，F(xiàn)DA建議制造商和申請人繼續(xù)迅速進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估,，并在確認(rèn)性測試時(shí)若發(fā)現(xiàn)新的或以前確定的亞硝胺水平高于推薦的AI限值時(shí)通知FDA。正在研發(fā)和接受FDA審查的藥品,，這適用于向CDER提交的含有化學(xué)合成片段的產(chǎn)品的NDA,、ANDA和BLA,、擬議藥品的贊助商、DMF持有人以及非批準(zhǔn)申請對象的已上市產(chǎn)品的制造商（如根據(jù)《食品,、藥品和化妝品法案》第503B條（《美國法典》第21編第353b節(jié)）由外包設(shè)施復(fù)合的藥品或根據(jù)《食品和藥品法...

一旦小分子亞硝胺和NDSRI的風(fēng)險(xiǎn)評估和驗(yàn)證性測試完成,，制造商和申請人應(yīng)繼續(xù)采取適當(dāng)行動，確保其藥品安全,。FDA和制造商/申請人對亞硝胺雜質(zhì)的理解隨著科學(xué)和數(shù)據(jù)生成的進(jìn)步而發(fā)展,，F(xiàn)DA建議制造商和申請人繼續(xù)迅速進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，并在確認(rèn)性測試時(shí)若發(fā)現(xiàn)新的或以前確定的亞硝胺水平高于推薦的AI限值時(shí)通知FDA,。正在研發(fā)和接受FDA審查的藥品,，這適用于向CDER提交的含有化學(xué)合成片段的產(chǎn)品的NDA、ANDA和BLA,、擬議藥品的贊助商,、DMF持有人以及非批準(zhǔn)申請對象的已上市產(chǎn)品的制造商（如根據(jù)《食品、藥品和化妝品法案》第503B條（《美國法典》第21編第353b節(jié)）由外包設(shè)施復(fù)合的藥品或根據(jù)《食品和藥品法...

上述產(chǎn)生亞硝基胺雜質(zhì)的多種根本原因可能發(fā)生在同一API工藝中,。因此,，可能需要多種策略來確定亞硝胺形成的所有潛在來源。API純度,、特性和已知雜質(zhì)的典型常規(guī)測試（如高效液相色譜法）不太可能檢測到亞硝胺雜質(zhì)的存在,。此外，每種異常模式都可能導(dǎo)致來自同一工藝和同一API制造商的不同批次的不同數(shù)量的亞硝胺,，在某些批次中檢測到亞硝胺雜質(zhì),，但并非全部?！暗汀憋L(fēng)險(xiǎn)過程是指那些通常不易形成亞硝胺的過程,。原料藥以外來源的藥品中的亞硝胺雜質(zhì),，亞硝酸鹽是常見的亞硝化雜質(zhì)，據(jù)報(bào)道,，許多賦形劑中的亞硝酸鹽含量為百萬分之幾（ppm）,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：按照《良好的自動化管理規(guī)程》建立了符合國家“數(shù)據(jù)完整性”要求的系...

使用附錄C中描述的方法,，制造商或申請人可以確保亞硝胺雜質(zhì)的總含量不會超過 ICH M7（R2）3中規(guī)定的1:100000可接受的ai癥風(fēng)險(xiǎn),。通常，需要具有適當(dāng)定量限（LOQ）的靈敏分析方法來測試藥品是否符合亞硝胺雜質(zhì)推薦的AI限值,。根據(jù)ICH Q2（R1）行業(yè)分析程序驗(yàn)證指南：檢測限和定量限應(yīng)與雜質(zhì)必須控制的水平相稱,。LOQ應(yīng)基于這些原則進(jìn)行科學(xué)論證。FDA與本指導(dǎo)原則有關(guān)的亞硝胺指南網(wǎng)頁中例舉了推薦用于檢測幾種不同原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的經(jīng)過驗(yàn)證的分析測試方法的示例,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院位于魯中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)密集區(qū)的主要城市,，山東省制藥大市--淄博。江蘇藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)制定藥品的規(guī)...

3.本指導(dǎo)原則中使用的術(shù)語亞硝胺是指N?亞硝胺,。4.本指南適用于新藥申請(NDA)和簡化新藥申請(ANDA)的申請人,。本指南還適用于向CDER提交含有化學(xué)合成片段產(chǎn)品的生物制品許可申請(BLA)的申請人、擬議藥品的贊助商,、藥品主文件(DMF)持有人以及未獲批準(zhǔn)申請的上市產(chǎn)品制造商（例如根據(jù)《聯(lián)邦食品,、藥品和化妝品法案》(FD&C Act)第503B節(jié)(21 USC 353b) 由外包設(shè)施配制的藥品和受《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第505G節(jié)(21 USC 355h) 約束的藥品（即非 (OTC)專論藥品））,。本指南還適用于與 API 或藥品制造商合作的合同制造商,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院使...

根據(jù)TD50值進(jìn)行線性外推被認(rèn)為適用于在沒有既定閾值機(jī)制的情況下得出M7中的1類雜質(zhì)（已知誘變致ai物）的AI限值。在許多情況下,，致ai性數(shù)據(jù)可從潛在致ai性雜質(zhì)數(shù)據(jù)庫或Lhasa致ai性數(shù)據(jù)庫中獲得,。當(dāng)這些數(shù)據(jù)庫包含選定化學(xué)物質(zhì)的預(yù)先計(jì)算的TD50值時(shí)，如果該值基于可靠的致ai性數(shù)據(jù),，則通?？捎糜谟?jì)算AI限值。作為示例,，提供了N-亞硝基二甲胺（NDMA）AI限值推導(dǎo)的方法,。NDMA在幾個(gè)雜質(zhì)中被確定為誘變致ai物，并被環(huán)境保護(hù)局的綜合風(fēng)險(xiǎn)信息系統(tǒng)計(jì)劃列為可能或可能的人類致ai物,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院形成了從源頭發(fā)現(xiàn)到中試的臨床前研究鏈條,。安徽小分子亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文在某些藥品中意外...

較近的研究表明，在制劑中添加少量抗氧化劑可能會明顯抑制藥品中NDSRI雜質(zhì)的形成,。將藥品配方中的微環(huán)境調(diào)節(jié)至中性或堿性pH值,。NDSRI雜質(zhì)的形成通常發(fā)生在酸性條件下；在中性或堿性環(huán)境中,，這些反應(yīng)的動力學(xué)明顯降低,。因此，含有輔料（如碳酸鈉）的配方設(shè)計(jì)可以將微環(huán)境調(diào)節(jié)到中性或堿性pH值，從而抑制NDSRI的形成,。FDA鼓勵制造商和申請人考慮其他創(chuàng)新策略,，以防止或減少藥品中NDSRI的形成，使其達(dá)到可接受的水平,。每個(gè)制造商或申請人都應(yīng)該確定潛在的益處,，并證明任何配方方法的適用性。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量中心可從事化藥,、中藥,、多肽、生物制藥等原料藥及制劑的藥物質(zhì)量研究,。甘肅NDSRIs雜質(zhì)...

使用附錄C中描述的方法,，制造商或申請人可以確保亞硝胺雜質(zhì)的總含量不會超過 ICH M7（R2）3中規(guī)定的1:100000可接受的ai癥風(fēng)險(xiǎn)。通常,，需要具有適當(dāng)定量限（LOQ）的靈敏分析方法來測試藥品是否符合亞硝胺雜質(zhì)推薦的AI限值,。根據(jù)ICH Q2（R1）行業(yè)分析程序驗(yàn)證指南：檢測限和定量限應(yīng)與雜質(zhì)必須控制的水平相稱。LOQ應(yīng)基于這些原則進(jìn)行科學(xué)論證,。FDA與本指導(dǎo)原則有關(guān)的亞硝胺指南網(wǎng)頁中例舉了推薦用于檢測幾種不同原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的經(jīng)過驗(yàn)證的分析測試方法的示例,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院中心價(jià)值觀：客戶至上，員工為本,，創(chuàng)新敬業(yè),，誠信共贏。寧夏小分子亞硝胺雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)含硝酸鹽的原料,，如...

叔胺的風(fēng)險(xiǎn)是存在仲胺前體或降解產(chǎn)生仲胺,，仲胺隨后與亞硝化物質(zhì)反應(yīng)，如輔料中的亞硝酸鹽或藥品中的其他亞硝酸鹽來源,。含有官能團(tuán)的原料藥,，如酰胺，在制造和儲存過程中可能會發(fā)生水解降解以產(chǎn)生仲胺,，也可能被認(rèn)為有形成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn),。季胺形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)甚至低于叔胺。例如,，對于含有相同水平,、相同類型的亞硝胺的藥品，MDD為2000mg的通常比200mg的具有更大的風(fēng)險(xiǎn),。同樣,，如果兩種產(chǎn)品的亞硝胺水平相當(dāng)，則只用于短期使用的藥品（例如,，為期7天的療程）的風(fēng)險(xiǎn)低于用于長期使用的藥品,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院是一個(gè)有朝氣有活力的年輕團(tuán)隊(duì),。上海藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)對于已批準(zhǔn)的藥品，當(dāng)這些變更符合§3...

用其他淬滅劑代替亞硝酸鹽用于疊氮化物分解過程,；優(yōu)化并持續(xù)控制反應(yīng)順序,、反應(yīng)過程和反應(yīng)條件（如pH、溫度和反應(yīng)時(shí)間）,；設(shè)計(jì)一種制造工藝,，便于在后續(xù)加工步驟中去除亞硝胺雜質(zhì)（純化）。API制造商應(yīng)從主要反應(yīng)混合物中去除淬滅步驟（當(dāng)存在形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)（例如,，使用亞硝酸分解殘留疊氮化物）,，以降低形成亞硝酰胺的風(fēng)險(xiǎn)。API或通過使用疊氮化物鹽的反應(yīng)形成的中間體可以在有機(jī)相中與母液分離,。與有機(jī)相分離的廢水相應(yīng)在不接觸API、其中間體或用于回收的溶劑的情況下用亞硝酸驟冷,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可為醫(yī)藥企業(yè)和相關(guān)健康產(chǎn)業(yè)提供從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的完整技術(shù)服務(wù),。河南原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)這些雜質(zhì)可能會在制...

仲胺、叔胺和季胺以及亞硝酸鹽也可稱為亞硝胺前體,。在本指南中,，原材料是一個(gè)通用術(shù)語，用于指用于生產(chǎn)中間體或原料藥的起始材料,、試劑和溶劑,。供應(yīng)商提供的含亞硝胺雜質(zhì)的原材料：當(dāng)供應(yīng)商提供的原材料含有亞硝胺或前體時(shí)，可能會引入亞硝胺雜質(zhì),。原子能機(jī)構(gòu)觀察到供應(yīng)商來源材料中亞硝胺雜質(zhì)的以下根本原因：在運(yùn)輸溶劑的儲存容器之間轉(zhuǎn)移雜質(zhì)時(shí),，在新鮮溶劑（鄰二甲苯、甲苯和二氯甲烷）中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺,。亞硝酸鈉是某些起始材料（如疊氮化鈉）中的已知雜質(zhì),，可能存在并在酸性條件下與胺反應(yīng)形成亞硝胺。淄博生物醫(yī)藥研究院化學(xué)合成藥物平臺擁有旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,、低溫?cái)嚢鑳x,、真空隔膜泵等儀器設(shè)備120余臺。廣東藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究中心含有仲胺...

這進(jìn)一步增加了材料回收中亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn),。由于這些原因,，一些使用某些“低”風(fēng)險(xiǎn)工藝制造的原料藥的藥品發(fā)現(xiàn)含有亞硝胺雜質(zhì)。由于這一根本原因,，該機(jī)構(gòu)觀察到以下情況：一個(gè)生產(chǎn)場所可以使用一種以上普通溶劑的合成工藝生產(chǎn)相同的API,。如果這些合成過程中任何一種產(chǎn)生亞硝胺或含有前體胺，那么送去回收的溶劑都有風(fēng)險(xiǎn),。在沒有控制和監(jiān)測的情況下,，使用從不同工藝或跨生產(chǎn)線混合的回收溶劑可能會引入亞硝胺質(zhì),。如果使用含有亞硝胺雜質(zhì)的回收溶劑制造API，即使合成路線通常不易形成亞硝胺,，API也會含有雜質(zhì),。研究院中心設(shè)有藥用材料、醫(yī)用材料,、藥物分析,、樣品穩(wěn)定性考察、樣品準(zhǔn)備,、IT機(jī)房,、收樣室等多個(gè)功能科室。青海藥品中亞硝胺雜質(zhì)...

叔胺,，如三乙胺,，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在,。例如,，常見的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì)。API中可能導(dǎo)致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝,，應(yīng)由每個(gè)API制造商確定,。上述來源的列表并不詳盡，因?yàn)榘吩噭┛捎糜诮閷?dǎo)廣闊的合成轉(zhuǎn)化,。制造商應(yīng)評估其他含有胺官能團(tuán)的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風(fēng)險(xiǎn),。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在。研究院在臨床前藥物質(zhì)量研究,、雜質(zhì)研究,、基因毒性雜質(zhì)研究、包材相容性研究等方面形成特色和優(yōu)勢,。青海藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究分析關(guān)于已批準(zhǔn)申請和DMF的變更報(bào)告,，請參見...

例如，為了解決新的亞硝胺雜質(zhì)問題,，有效的緩解措施可能是重新配方,，這可能需要大量時(shí)間才能完成，因此FDA可能會建議更長的時(shí)間,。不同的亞硝胺雜質(zhì)較好通過更換包裝來解決,，美國食品藥品監(jiān)督管理局可能會建議更短的時(shí)間。如果由于亞硝胺雜質(zhì)造成的重大公共衛(wèi)生問題而迫切需要進(jìn)行更改,，則可能建議立即實(shí)施,。如果有必要，可以公布推薦的臨時(shí)AI限值及其相關(guān)的估計(jì)持續(xù)時(shí)間,，以防止美國藥品供應(yīng)中斷,。在某些情況下,，美國食品藥品監(jiān)督管理局在制定時(shí)間表時(shí)也可能考慮國際協(xié)調(diào)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可為醫(yī)藥企業(yè),、高校院所和相關(guān)健康產(chǎn)業(yè)提供從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的全系列技術(shù)服務(wù),。江西藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究公司原材料（如溶劑、試劑和催...

添加pH調(diào)節(jié)劑不應(yīng)改變仿制藥或新藥中API的鹽形式,。擬議仿制藥中活性成分的鹽或酯形式必須與其參考上市藥物中的形式相同,。推薦AI限值的實(shí)施：A.測試結(jié)果評估，制造商和申請人應(yīng)遵循第四節(jié)所述的三步緩解策略,。該策略包括進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估,，如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，則進(jìn)行驗(yàn)證性測試,。一般來說,，如果制造商和申請人進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估并確定藥品有形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)，他們應(yīng)該進(jìn)行確認(rèn)性檢測,，以確定其藥品是否含有亞硝胺雜質(zhì),。通常，確認(rèn)性測試涉及對藥品進(jìn)行特定亞硝胺的取樣,，測試要么確認(rèn)雜質(zhì)的存在，要么表明雜質(zhì)不存在,。研究院以國際化為目標(biāo),，按照CNAS和GMP、GLP要求建立符合國際標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范的藥物創(chuàng)新研發(fā)質(zhì)量體系,。安徽小分子亞硝胺雜質(zhì)研究...

含硝酸鹽的原料,，如硝酸鉀，可能含有亞硝酸鹽雜質(zhì),?？扇萑痰膩喯跛猁}雜質(zhì)量取決于工藝，應(yīng)由每個(gè)API制造商確定,。據(jù)報(bào)道,，仲胺或叔胺在某些原料和甲苯等新鮮溶劑中是雜質(zhì)。如果API原料或中間體是在可能從其他工藝中引入亞硝胺雜質(zhì)的地方（生產(chǎn)線）生產(chǎn)的,，則這些原料和中間體可能會因生產(chǎn)現(xiàn)場的交叉污染而面臨風(fēng)險(xiǎn),。API原料供應(yīng)鏈意識是防止原料藥亞硝胺雜質(zhì)和交叉污染的重要因素。例如,，在沒有供應(yīng)商監(jiān)督的情況下,，API制造商可能不知道其從供應(yīng)商處采購的API原料中的亞硝胺雜質(zhì)或前體。研究院下屬藥物質(zhì)量研究中心：是專業(yè)從事原料藥,、制劑等藥物質(zhì)量研究的第三方技術(shù)服務(wù)機(jī)構(gòu),。陜西亞硝胺雜質(zhì)控制策略如果亞硝胺雜質(zhì)水平高于AI...

除其他更改外,，此次修訂包括一個(gè)新章節(jié)，其中描述了亞硝胺藥物基質(zhì)相關(guān)雜質(zhì) (NDSRI),、NDSRI的潛在根本原因以及防止或減少NDSRI存在的緩解策略,。通過此次修訂，本指南描述了兩種一般結(jié)構(gòu)類別的亞硝胺雜質(zhì)：小分子亞硝胺雜質(zhì)（與API結(jié)構(gòu)不相似且存在于許多不同藥品中的亞硝胺雜質(zhì)）和與API結(jié)構(gòu)相似且通常對每種API獨(dú)有的NDSRI雜質(zhì),。行業(yè)指南《亞硝胺藥物相關(guān)雜質(zhì) (NDSRI) 的推薦可接受攝入量限值》（2023.8月）也涉及NDSRI （RAIL指南）,。在RAlL指南中，F(xiàn)DA解釋說,，為了反映相關(guān)信息的不斷發(fā)展和高度技術(shù)性,，F(xiàn)DA打算在FDA網(wǎng)頁（亞硝胺指南網(wǎng)頁）上提供與 RAlL指南相關(guān)...

人用藥物中亞硝胺雜質(zhì)控制行業(yè)指南：本指南是了美國食品藥品管理局(FDA或機(jī)構(gòu))當(dāng)前對此主題的看法。它不為任何人確立任何權(quán)利,，對FDA或公眾不具有約束力,。如果替代方法滿足適用法規(guī)的要求，則可以使用該方法,。要討論替代方法,，請聯(lián)系標(biāo)題頁上列出的負(fù)責(zé)本指南的FDA工作人員。本指南建議活性其藥物成分(APIs)2和藥品的制造商和申請人應(yīng)采取的步驟來檢測和防止藥品中亞硝胺雜質(zhì)含量達(dá)到不可接受的水平,。本指南還描述了可能引入亞硝胺雜質(zhì)的情況,。研究院開展技術(shù)研發(fā)與服務(wù)、科技成果轉(zhuǎn)化與孵化,、人才培育與匯聚,、科技交流與合作、校地校企共建等工作,。天津人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析在根據(jù)《食品,、藥品和化妝品法案》第704（...

顯示了結(jié)構(gòu)中含有二級胺官能團(tuán)的API與亞硝酸鹽在酸性條件下的是性反應(yīng)。原料藥中存在小分子亞硝胺雜質(zhì)的根本原因：FDA收集的信息表明,，原料藥中存在亞硝胺雜質(zhì)的幾個(gè)一般根本原因：導(dǎo)致亞硝胺形成的一般條件,，在仲胺、叔胺,、季胺和亞硝酸鹽的存在下,，酸性條件下是會形成亞硝胺的。在這些條件下,，亞硝酸鹽可能形成亞硝酸,，亞硝酸可以與胺反應(yīng)形成亞硝胺。如果在前體胺存在的情況下使用亞硝酸淬滅殘留的疊氮化物（一種通常用于四唑環(huán)形成或?qū)B氮化物官能團(tuán)引入分子的試劑）,，則形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)更大,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院從事核磁研究、包材相容性研究,、中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)研究等主要業(yè)務(wù)領(lǐng)域,。內(nèi)蒙古人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究院這些雜質(zhì)可能會...

含有仲胺,、叔胺或季胺基團(tuán)的原料藥的藥品如果接觸亞硝化劑就有形成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn)。有風(fēng)險(xiǎn)的原料藥包括具有二級,、三級和季胺官能團(tuán)的原料藥,。還包括使用危險(xiǎn)材料合成路線的API。根據(jù)ICH Q10藥品質(zhì)量體系指南,，制造商和申請人的藥品質(zhì)量體系擴(kuò)展到對采購材料質(zhì)量的控制,。供應(yīng)商資格認(rèn)證計(jì)劃是制造商的系統(tǒng)（如審計(jì)、材料評估,、資格認(rèn)證）,，用于選擇能夠使用定義和商定的供應(yīng)鏈從批準(zhǔn)的來源提供材料的材料供應(yīng)商。這種情況的一個(gè)例子是二甲胺,，它可能作為雜質(zhì)存在于原料藥中,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院中心價(jià)值觀：客戶至上，員工為本,，創(chuàng)新敬業(yè),，誠信共贏。遼寧人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文藥品中亞硝胺雜質(zhì)的控制：a.建立AP...

除其他更改外,，此次修訂包括一個(gè)新章節(jié),，其中描述了亞硝胺藥物基質(zhì)相關(guān)雜質(zhì) (NDSRI)、NDSRI的潛在根本原因以及防止或減少NDSRI存在的緩解策略,。通過此次修訂,，本指南描述了兩種一般結(jié)構(gòu)類別的亞硝胺雜質(zhì)：小分子亞硝胺雜質(zhì)（與API結(jié)構(gòu)不相似且存在于許多不同藥品中的亞硝胺雜質(zhì)）和與API結(jié)構(gòu)相似且通常對每種API獨(dú)有的NDSRI雜質(zhì)。行業(yè)指南《亞硝胺藥物相關(guān)雜質(zhì) (NDSRI) 的推薦可接受攝入量限值》（2023.8月）也涉及NDSRI （RAIL指南）,。在RAlL指南中，F(xiàn)DA解釋說,，為了反映相關(guān)信息的不斷發(fā)展和高度技術(shù)性,，F(xiàn)DA打算在FDA網(wǎng)頁（亞硝胺指南網(wǎng)頁）上提供與 RAlL指南相關(guān)...

此外，當(dāng)API標(biāo)準(zhǔn)中包含已識別的亞硝胺雜質(zhì),，且制造商依賴供應(yīng)商提供的亞硝酰胺測試結(jié)果分析證書時(shí),，必須定期驗(yàn)證供應(yīng)商分析的可靠性。其藥品制造商和申請人在設(shè)計(jì)其控制策略時(shí),，應(yīng)評估在使用有風(fēng)險(xiǎn)的原料藥的生產(chǎn)過程中是否存在亞硝酸鹽,。制造商和申請人還應(yīng)確定亞硝胺前體是否作為雜質(zhì)存在于原料藥中，因?yàn)樗鼈冊谒幤分圃爝^程中可能會形成亞硝胺雜質(zhì),。制造商和申請人也應(yīng)評估亞硝胺是否會在成品藥品的保質(zhì)期內(nèi)形成,。如果亞硝胺是通過可以避免的外源性來源引入藥品的，制造商和申請人應(yīng)消除亞硝胺雜質(zhì)的來源,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院領(lǐng)域：生物醫(yī)藥,、健康醫(yī)療,、功能食品開發(fā)及相關(guān)大數(shù)據(jù)開發(fā)與應(yīng)用等。云南小分子亞硝胺雜質(zhì)研究單位隨著新...

當(dāng)存在亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí),，進(jìn)行確認(rèn)性測試,。由于亞硝胺的理化性質(zhì)（低分子量、一些揮發(fā)性和高毒性）,，亞硝胺分析測試方法需要具有特異性,、出色的色譜分離和高度靈敏的檢測能力。向美國食品藥品監(jiān)督管理局報(bào)告為防止或減少原料藥和藥品中的亞硝胺雜質(zhì)而實(shí)施的變更,。這包括根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.420（c）條提交任何藥品主文件（DMF）修正案,，以及根據(jù)《美國法典》第21章第314.70、314.97和601.12條的要求對已批準(zhǔn)的申請進(jìn)行更改,，以及根據(jù)第21章《美國聯(lián)邦法》第314.60和314.96條對未決申請進(jìn)行更改,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院愿成為客戶與員工引以為傲的伙伴與同行者！安徽人用藥中...

在某些藥品中意外發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)（可能或有可能是人類致ai物）明確表明,，需要制定風(fēng)險(xiǎn)評估策略來評估任何藥品中亞硝胺的潛在存在,。在一些藥品中發(fā)現(xiàn)亞硝胺后，F(xiàn)DA和其他國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)對受影響的 API 和藥品中的這些雜質(zhì)進(jìn)行了詳細(xì)分析,。根據(jù)該機(jī)構(gòu)目前的理解,，本指南討論了亞硝胺形成的潛在根本原因，并建議API和藥品制造商和申請人應(yīng)使用FDA 應(yīng)采取本指南中描述的三步緩解策略,，即：（1）對已批準(zhǔn)或上市銷售的產(chǎn)品以及正在申請的產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估,；山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院致力于固體制劑、注射劑,、噴霧劑等藥物與健康品劑型技術(shù)研究開發(fā)與服務(wù),。天津原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析如果要確認(rèn)為檢測某些類型藥品或制劑中的亞硝...

API制造商或有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室可以使用經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行測試。對API制造商建議：盡管預(yù)計(jì)在大多數(shù)原料藥的生產(chǎn)過程中不會形成亞硝胺,，但所有化學(xué)合成原料藥的制造商都應(yīng)采取適當(dāng)行動,，降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檫@些原料藥有可能形成亞硝胺類,。API制造商應(yīng)審查其API生產(chǎn)工藝,，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，以確定亞硝胺雜質(zhì)的可能性,。如果確定存在亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn),，則應(yīng)使用靈敏且經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證的方法對批次進(jìn)行驗(yàn)證性測試。如果適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評估確定不存在亞硝胺雜質(zhì)的可能性,，或者確定存在風(fēng)險(xiǎn)但未檢測到亞硝胺,，則不需要采取進(jìn)一步行動。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院化學(xué)合成藥物平臺擁有微波化學(xué)合成儀、制備高效液相色譜儀,、中低壓...